[发明专利]一种治疗肺动脉高压的化合物及其应用

说明书

技术领域

本发明属于化合物生物活性技术领域，具体而言，涉及一种治疗肺动脉高压的化合物、含有该化合物的药物组合物及其应用。

背景技术

肺动脉高压是一种以肺小动脉血管重构、肺动脉血管平滑肌增殖为病理特征，引起慢性毛细血管前肺动脉高压，增强肺动脉血管张力导致右心衰的严重威胁人类生命健康的疾病。与高血压不同，肺高压具有生存率低、预后不良，临床治疗困难的特点。患者5年期生存率与乳腺癌相当。降低血压的常见药物如ACEI类，ARB类并不能用于肺高压的治疗。目前针对肺动脉高压的治疗手段主要是通过药物诱导肺动脉血管舒张，从而直接降低血管张力，达到降压目。例如NO吸入剂、内皮素拮抗剂以及环前列素类似物等药物。这些治疗肺动脉高压的药物能一定程度的缓解肺高压的症状，然而患者接受治疗情况下的中位生存数仅为2.7年，寻找新的特异性治疗药物显得尤为重要。

发明内容

近年来，随着对肺动脉高压病理机理的研究不断深入，针对肺高压的治疗手段逐渐从单纯的对症治疗向对因治疗转变，具有新的作用机制的抗压药物的发现和使用、从病理机制入手，多层次地干扰肺动脉高压的发病过程，始终是这类药物研究的热点。

本发明人在遵循上述研究理念的指导下，通过大量试验研究并不懈探索，最终筛选到一种新型治疗肺动脉高压的化合物。因此，本发明的目的在于提供一种治疗肺动脉高压的化合物及其制备方法，以及包含该化合物的药物组合物及其应用。具体地，本发明提供的技术方案概况如下：

一种治疗肺动脉高压的化合物，其结构式如式Ⅱ所示：

上述治疗肺动脉高压的化合物的制备方法包括如下步骤：

(1)化合物Ⅰ的合成

将1,4-二氮杂环-1-甲酸乙酯加入到反应容器中，再加入反应溶剂吡啶，室温下滴加乙基磺酰氯，滴加完毕，继续室温搅拌至充分反应后，加入稀盐酸和乙酸乙酯，萃取，静置分层，分出有机层，干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到化合物Ⅰ；

(2)化合物Ⅱ的合成

将化合物Ⅰ加入到无水甲醇中，分批缓慢加入硼氢化钠，室温搅拌至充分反应后，减压浓缩除去大部分甲醇，降温至0℃，滴加稀盐酸，有白色固体析出，再加入水和乙酸乙酯，萃取，分层，分出有机相，干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到化合物Ⅱ。

一种治疗肺动脉高压的药物组合物，由活性成分和药剂学上可用的辅料制备而成，所述的活性成分包括上述式Ⅱ所示的化合物。进一步优选地，所述的药剂学上可用的辅料包括如淀粉、糊精、乳糖、微晶纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙二醇、硬脂酸镁、微粉硅胶、木糖醇、乳糖醇、葡萄糖、甘氨酸、甘露醇、甘氨酸等混合制成的各种剂型，例如，可制成水针剂、片剂、缓释片、滴丸、颗粒剂、粉针剂、胶囊剂、微粒剂。优选剂型为片剂、胶囊剂。

通过实验研究发现，本发明化合物对低氧所致肺动脉高压动物模型有非常明显的治疗作用，因此本发明还提供了该化合物的新用途，即：上述式Ⅱ化合物在制备治疗肺动脉高压的药物中的应用。

需要说明的是，本发明所述的肺动脉高压涵盖了已知多种致病机理导致的肺动脉高压，如动脉性肺动脉高压(包括特发性、可遗传性、药物和毒物所致及新生儿持续性)、左心疾病相关性肺动脉高压(包括心脏收缩功能不全、舒张功能不全和瓣膜病)、肺部疾病或低氧血症所致肺动脉高压(包括慢性阻塞性肺疾病、肺间质性疾病、睡眠呼吸暂停综合征、慢性高原病)、慢性血栓栓塞性肺动脉高压，以及其他不明因素所致肺动脉高压，其中，对于低氧血症所致的肺动脉高压应用效果更为显著。

具体实施方式

以下是本发明药物的制备实施例和动物试验例。如下实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和应用本发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于这里的实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。

实施例1：CS303的制备

(1)化合物Ⅰ的合成