[发明专利]一种16a‑羟基泼尼松龙的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药化工合成领域，特别是涉及一种16a-羟基泼尼松龙的合成方法。

背景技术

16a-羟基泼尼松龙又称16alpha-羟基泼尼松龙，英文名称为16alpha-hydroxyprednisolone，是合成哮喘类疾病药物布地奈德、环索奈德和地索奈德的关键中间体，具有较广阔的市场前景。

据文献报道，目前主要有以下三种合成16a-羟基泼尼松龙方法：第一种方法是以强的松为原料，经消除、氧化、基团保护、还原、脱保护、精制等六步操作完成制备；第二种方法是以泼尼松龙为原料，经环酯、水解、酰化、消除和氧化等反应完成制备；第三种方法是以泼尼松龙为原料经生物发酵法直接转化成16a-羟基泼尼松龙。上述第一种方法和第二种方法的反应步骤较长、收率偏低；第三种方法的工艺技术不成熟，且收率只有13％，不适用商业化生产。

因此，使用现有方法合成16a-羟基泼尼松龙时，存在合成工艺长、能耗多、成本高和产物收率低等问题。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种16a-羟基泼尼松龙的合成方法，以全部或部分解决上述技术问题。

为了解决上述问题，本发明公开了一种16a-羟基泼尼松龙的合成方法，所述方法包括以下步骤：

中间体1的制备：在氮气保护下，将具有下述结构式(I)的反应原料21-羟基孕甾-1,4,9(11),16(17)-四烯-3,20-二酮醋酸酯溶于第一有机溶剂，并加入第一酸性催化剂，控制第一反应体系温度在-10～5℃，向所述第一反应体系中滴加质量分数为1～5％的高锰酸钾水溶液，发生氧化反应，反应结束后，滴加质量分数为10％的Na₂SO₃水溶液，终止反应体系，抽滤去除生成的二氧化锰，浓缩滤液，再依次进行抽滤和真空干燥所得固体，得到具有下述结构式(II)的中间体1；

中间体2的制备：在氮气保护下，将所述中间体1溶于第二有机溶剂，并加入第二酸性催化剂，控制温度在-5～10℃，加入溴化试剂，发生加成反应，反应结束后，加入蒸馏水，依次进行抽滤和真空干燥所得的固体，得到具有下述结构式(III)的中间体2；

中间体3的制备：在氮气保护下，向四口瓶中加入第三有机溶剂、锡粉及偶氮二异丁腈，使用氮气去除所述四口烧瓶内的混合试剂中所溶解的氧气，除氧时间为1～2.5h，再加入供氢体，再加入中间体2，控温60～80℃,发生脱卤素反应，反应结束后，添加蒸馏水，抽滤，所得固体为具有下述结构式(IV)的中间体3；

所述16a-羟基泼尼松龙的制备：在氮气保护下，将所述中间体3溶于第四有机溶剂中，控制温度在-5～5℃，滴加质量分数为0.5％～2％的碱液，发生酯解反应，反应结束后，用冰醋酸调节pH至6～7，减压浓缩，向浓缩后的反应体系中加入蒸馏水，降温至0～5℃，抽滤，真空干燥所得固体，即得到具有下述结构式(V)的16a-羟基泼尼松龙；

可选地，在所述中间体1的制备中，所述第一有机溶剂为丙酮、四氢呋喃或乙腈；

所述第一酸性催化剂为甲酸。

可选地，在所述中间体2的制备中，所述第二有机溶剂为丙酮、四氢呋喃或乙腈；

所述第二酸性催化剂为氟硼酸或高氯酸；

所述溴化试剂为N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因或N-溴乙酰胺。

可选地，在所述中间体3的制备中，

所述第三有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或四氢呋喃；

所述供氢体为巯基乙酸、3-巯基乙酸或正丁硫醇。

可选地，在所述所述16a-羟基泼尼松龙的制备中，所述第四有机溶剂为甲醇或四氢呋喃；

所述碱液为氢氧化钠水溶液、氢氧化钠甲醇溶液或碳酸氢钠水溶液。

可选地，在所述中间体1的制备中，所述第一有机溶剂的体积与所述反应原料的质量的比例为60～80:1；

所述第一酸性催化剂与所述反应原料的摩尔比为0.9～1.1:1；

所述高锰酸钾水溶液所含的高锰酸钾与所述反应原料的摩尔比为0.9～1.2:1；

所述质量分数为10％的Na₂SO₃水溶液的体积为所述反应原料的质量的1～3倍。

可选地，在所述中间体2的制备中，所述第二有机溶剂的体积与所述中间体1的质量的比例为4～8:1；

所述第二酸性催化剂与所述中间体1的摩尔比为0.9～1.1:1