[发明专利]用于局部给药的螺-羟吲哚化合物的药物组合物及其作为治疗剂的用途

说明书

发明领域

本发明涉及用于向哺乳动物、优选向人类局部给药的药物组合物，其包含一种或多种药物可接受的赋形剂和治疗有效量的螺-羟吲哚化合物，所述化合物为钠通道阻滞剂，优选为神经元电压门控钠通道拮抗剂。特别地，本发明涉及用于治疗通过抑制钠通道、优选神经元电压门控钠通道而改善的疾病或疾病状态的药物组合物，所述疾病或疾病状态例如疼痛，优选例如疱疹后神经痛(PHN)、骨关节炎和持续性术后疼痛。然而，作为本发明的一部分，与疼痛无关的其他神经病学病症可以同样被治疗，例如改善肌强直和多发性硬化的症状。

发明背景

通过抑制(“阻滞”)钠通道，尤其是神经元电压门控钠通道改善的疾病或疾病状态包括急性和慢性疼痛，特别是神经性疼痛和炎性疼痛。持续性(慢性)神经性疼痛发生在大量临床疾病状态中，包括疱疹后神经痛(PHN)、三叉神经痛、痛性糖尿病神经病变(PDN)、腰痛、术后疼痛、化疗相关的和HIV感染。慢性神经性疼痛患病率的估计量在地理学范围内呈现出极大地不同，从美国约11％的人口至下述估计量，即20％的全欧洲成人都患有中度至严重的慢性疼痛(参见，例如Hall,G.C.等人,“PrimaryCareIncidenceandTreatmentofFourNeuropathicPainConditions:ADescriptiveStudy,2002-2005(四种神经性疼痛疾病状态的主要护理发生率和治疗：流行病学研究，2002-2005)”BMCFam.Pract.(2008)；Vol.9,No.26；和Hardt,J.等人,“PrevalenceofChronicPaininaRepresentativeSampleintheUnitedStates(美国的代表性样本中慢性疼痛的患病率)”PainMedicine(2008),Vol.9,No.7,pp.803-812)。在美国，最常见的慢性神经性疼痛疾病状态PHN和PDN被认为分别影响1百万至3百万人口(参见例如Dworkin,R.H.等人,“AdvancesinNeuropathicPainDiagnosis,Mechanism,andTreatmentRecommendations(神经性疼痛诊断、机理和治疗建议的进展)”Arch.Neurol.(2003),Vol.60,pp.1524-1534)。

许多药理学作用剂可用于治疗神经性疼痛，包括三环抗抑郁剂、血清素去甲肾上腺素再摄取抑制剂(例如加巴喷丁和普瑞巴林)、局部麻醉剂和阿片类药剂(例如吗啡)。然而，这些治疗在慢性情况下提供了次佳效力和/或具有不可接受的副作用，在仅约50％的患者中报道了神经性疼痛的充足改善(参见例如，Moulin,D.E.,“TheClinicalManagementofNeuropathicPain(神经性疼痛的临床管理)”PainRes.Manag.(2006),Vol.11(增刊A),pp.30A-36A)。频繁地，具有三环抗抑郁剂、抗惊厥剂和局部麻醉剂的多药物治疗是改善神经性疼痛所必须的。

贴剂(5％利多卡因)属于局部(local)和局部(topical)麻醉药物类并且被认证用于治疗PHN。然而，尽管利多卡因可以具有局部作用，但其被全身吸收并且当局部给予时必须非常小心地使用，因为给予过大的表面积能够导致严重的全身毒性和死亡。

(双氯芬酸钠凝胶)是局部制剂中的非甾体类抗炎剂(NSAID)。其是用于骨关节炎患者的市售治疗选择。尽管NSAID局部使用的胃肠副作用的风险比NSAID口服使用更低，但这些严重的副作用保留了对局部双氯芬酸的担忧。此外，对于长期局部双氯芬酸，目前在某些患者中已经报道了有意义的肝酶升高，迫使在这种患者人群中进行肝中毒的常规监测(参见FDA网站,MedWatch,2009；Volteren凝胶(双氯芬酸钠)1％局部凝胶；SafetyLabelingChangesApprovedbyFDACenterforDrugEvaluationandResearch--September2009(FDA药物评价和研究中心认证的安全性标志变化，2009年9月))。