[发明专利]基于BDNF(脑源性神经营养因子)的眼制剂及其用途

说明书

本申请为2010年11月12日提交的发明名称为“基于BDNF(脑源性 神经营养因子)的眼制剂及其用途”的PCT申请PCT/IB2010/003220的分 案申请，所述PCT申请进入中国国家阶段日期为2012年5月15日，申请 号为201080051655.1。

技术领域

本发明涉及滴眼剂形式的眼制剂，其含有脑源性神经营养因子(BDNF) 和粘度控制剂，优选从罗望子(tamarind)种子中提取的半乳糖木糖葡聚糖， 也称为TS多糖或TSP。

所述制剂可用于预防和治疗神经变性的视网膜病症，尤其是色素性视 网膜炎、青光眼(包括先天性青光眼、婴儿青光眼、幼年性青光眼、成年青 光眼、原发性开角型青光眼、原发性闭角型青光眼、继发性青光眼、医源 性青光眼和急性青光眼)、年龄相关的视网膜病例如年龄相关性黄斑变性、 血管和增殖性视网膜病症、视网膜脱落、早产儿视网膜病(ROP)和糖尿病 性视网膜病，所有这些疾病能导致失明。

背景技术

神经营养因子(neurotrophins)是由神经细胞合成的蛋白质，其控制神 经系统中多种细胞的生存和正常的营养作用。

了解最多的是神经生长因子(NGF)，由R.Levi-Montalcini和S.Cohen 在20世纪中期发现。

其他蛋白结构与NGF类似的因子随后被发现，因而我们现在考虑一 类NGF因子(神经营养因子)，其包括BDNF、NT-3、NT-4/5和NT-6以 及NGF(前三个主要表达于哺乳动物的神经系统中，而NT-6是在硬骨鱼 中发现的神经营养因子新成员，而在哺乳动物脑中不存在)。

包括神经营养因子在内的神经性营养因子由合成其的神经细胞释放并 结合膜上的特异性受体。

尽管它们结构类似，但各种神经营养因子通过不同的受体起作用，因 此具有不同的作用机制。

神经性营养因子与其特异性受体的结合(TrkA结合NGF；TrkB结合 BDNF和部分NT-4；TrkC结合NT-3)产生了一系列的事件，从而诱导神经 细胞的特异性反应。

不同的神经营养因子受体在不同的区域、同一区域内不同的细胞中表 达，激活特异性的细胞内信号转导途径。因此逻辑上并非所有的区域或神 经细胞都能对上述4种神经营养因子中的每一种响应；限制因素是给定的 神经营养因子的特异性受体的细胞分布。

能合成和释放NGF的视网膜细胞的分布，神经营养因子的原始型和 表达NGF受体(TrkA)的视网膜细胞的分布是非常有限的，实际上限于神 经节细胞和星形神经胶质细胞的亚类(Garcia等人,2003)。

EP1161256B1描述了含有200-500μg/mlNGF的眼制剂，其施用至 完整眼表面以治疗和/或预防影响巩膜、睫状体、晶状体、视网膜、视神经、 玻璃体液和/或脉络膜的病症。

Lambiase等报道这些制剂增加了NGF的视网膜水平；然而，可证实 NGF不能在视网膜上产生神经保护作用。

这与最近Shi等人报道的结果一致(2007)。NGF可结合两类视网膜中 的受体，TrkA和P75，其发挥对神经细胞的营养和生存相反的作用。当外 源性NGF到达视网膜时，其可能诱导对视网膜细胞的两种相反作用，从 而相互抵消。

此外，BDNF与其受体TrkB在哺乳动物视网膜中大量表达。视网膜 由分层排列的多种类型细胞组成。具体而言，BDNF由视网膜内层的某些 神经节细胞和无长突细胞合成，例如多巴胺能细胞(Herzog等.,1994；Perez 和Caminos,1995；Hallbook等,1996；Herzog和vonBartheld,1998； Karlsson和Hallbook,1998；Bennett等,1999；Pollock和Frost,2003；Seki 等,2003；Chytrova和Johnson,2004)。

BDNF受体称为TrkB，在多种类型的视网膜细胞中表达，包括神经节 细胞、无长突细胞和穆勒神经胶质细胞(Jelsma等,1993；Cellerino和 Kohler,1997；DiPolo等,2000)。

WO97/45135涉及水溶液或冻干物形式的稳定的BDNF药物组合物， 在该文献尤其是在涉及现有技术部分中，认为BDNF可用于治疗多种病症， 包括色素性视网膜炎。唯一明确提到的施用形式是注射制剂。