[发明专利]一种盐酸万古霉素的分离纯化工艺

说明书

本发明公开了一种盐酸万古霉素的分离纯化工艺，其特征是：包括如下步骤：发酵液的预处理、陶瓷膜过滤、一次纳滤、草酸沉淀、一次板框过滤、一次过柱纯化、二次纳滤、一次结晶、二次板框过滤、活性炭脱色、脱色板框过滤、二次过柱纯化、超滤、三次纳滤、二次结晶、真空抽滤、晶体溶解、冷冻干燥、打粉包装。本发明的有益效果：该工艺在保证高收率的基础上提高产品的纯度，简化生产。

技术领域

本发明涉及药物生产领域，特别涉及一种盐酸万古霉素的分离纯化工艺。

背景技术

近年来，由于青霉素的广泛的运用造成了大量的青霉素抗性革兰氏阳性感染，万古霉素就成为了对细菌作战的最后的防线。为了增强万古霉素的抗菌效果，减少抗生素用量，需要提升万古霉素的纯度。如何改进现有的万古霉素生产工艺提升万古霉素的纯度也就成为研究的热点。

在现有的万古霉素的生产工艺中，普遍采用控制放线菌属东方拟无枝酸菌在发酵条件下产生万古霉素，再经过分离纯化后得到万古霉素纯品的方法。由此可见，万古霉素的纯度控制主要在分离纯化步骤。因此如何改进现有的分离纯化工艺便成为如何提升万古霉素产量的重点。

发明内容

本发明的目的是提供一种盐酸万古霉素的分离纯化工艺。该工艺在保证高收率的基础上提高产品的纯度，简化生产。

本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：

一种盐酸万古霉素的分离纯化工艺，包括如下步骤：发酵液的预处理、陶瓷膜过滤、一次纳滤、草酸沉淀、一次板框过滤、一次过柱纯化、二次纳滤、一次结晶、二次板框过滤、活性炭脱色、脱色板框过滤、二次过柱纯化、超滤、三次纳滤、二次结晶、真空抽滤、晶体溶解、冷冻干燥、打粉包装，其中

①发酵液的预处理：按照发酵液体积的0.1-0.5％往万古霉素发酵液加入药学可接受的酸进行成盐，搅拌30min得到预处理液；

②草酸沉淀：将一次纳滤得到的浓缩液加入草酸沉淀罐，再加入一次纳滤得到的浓缩液重量的0.001-0.004％的固体草酸钠，搅拌30-50min后静置；

③活性炭脱色：将二次板框过滤得到的一次结晶体加入活性炭脱色罐，加入去离子水溶解，搅拌并加热，待一次结晶体的溶液沸腾时加入一次结晶体重量的3-6％的活性炭进行脱色30min。

所述板框过滤中，过滤介质为滤板，所述滤板上预涂有2mm的助滤剂，所述助滤剂为活性炭。

所述一次结晶和二次结晶过程中均加入晶体重量10倍的有机溶剂进行结晶，所述有机溶剂选用乙醇、丙酮和乙醚中的其中一种。

所述一次结晶和二次结晶的起始温度为35-45℃，终点温度为0-15℃，降温速度为1-3℃/min。

所述晶体溶解步骤为：将真空抽滤得到的二次结晶体加入溶解罐中，加入二次结晶体重量8-12倍的去离子水，搅拌30min至二次结晶体完全溶解形成溶解液。

所述药学可接受的酸为盐酸，所述盐酸的质量分数为10-20％。

所述一次过柱纯化采用SP825树脂，所述二次过柱纯化采用HP20SS树脂。

所述陶瓷膜为多通道陶瓷膜，通道数控制在8～16，其膜材质为二氧化硅，孔径为0.2μm。

所述纳滤采用孔径为0.5nm的芳香聚酰胺复合纳滤膜；纳滤过程中，压力控制在2～2.2MPa，滤液温度控制在20～25℃，纳滤的流速控制在300～400L/h；纳滤的浓缩体积倍数为4～5倍，纳滤结束，采用纯化水顶洗8～10min。

所述超滤采用中空纤维超滤膜组件，超滤时，控制压力0.1～0.2MPa。

综上所述，本发明具有以下有益效果：