[发明专利]用于治疗子宫内膜异位症、子宫肌瘤、痛经、乳腺癌的孕酮拮抗剂，例如CDB-4124

说明书

本申请是国际申请号为PCT/US2009/041826、国际申请日为2009年4月27日、发明名称为 “用于治疗子宫内膜异位症、子宫肌瘤、痛经、乳腺癌的孕酮拮抗剂，例如CDB-4124”的发 明专利申请的分案申请，原申请进入中国国家阶段获得的国家申请号为200980114978.8。

交叉参考相关申请

本申请享有于2008年4月28日提交之美国临时申请 61/048,472号的利益，且随附该临时申请的相关内容供参考。

技术领域

本发明与治疗雌激素依赖症的组合物和方法有关。尤其是，本发明 与包含一种或几种孕激素拮抗剂的组合物有关，而该等拮抗剂可抑制子 宫内膜增殖。

背景技术

雌激素是对多个生理过程至关重要的一组激素，而该等生理过程 包括子宫和乳房发育、骨密度的维持以及通过改善血脂状况来保护心 血管。雌激素的作用是通过与细胞核内的雌激素受体结合来介导的。

根据经典模型，细胞核内未被占据的雌激素受体在与雌激素结合后，

即能够与雌激素应答基因启动子上的DNA序列产生相互作用。结合 在DNA上的雌激素受体可正或负调节该等基因的转录。

已知，雌激素可使乳房和子宫组织快速增殖。例如，人们已经证 实，对更年期女性施用无拮抗的雌激素可导致子宫内膜增殖和子宫内 膜癌。与此相反，孕激素可显著对抗雌激素依赖的子宫内膜增殖和癌 症发生。因此，为对抗无拮抗雌激素的作用，孕激素通常被指定为激 素替代疗法(HRT)的一部分。然而，妇女健康倡议(Women’sHealth Initiative)近期的一项大型临床研究表明，结合雌激素和醋酸甲羟孕激 素联用可增加心血管疾病、中风、肺栓塞和乳腺癌的患病风险。此 外，对猕猴进行手术绝经的实验数据表明，雌激素和孕激素联用方案 使乳房增殖和增生的程度高于单独使用雌激素的方案。同时服用孕激 素还可引起突破性出血，从而进一步限制其作为阻止雌激素快速增殖作 用的试剂的适用性。

许多可影响雌激素受体雌激素依赖活性的化合物的工艺技术已为 人所知。根据多种因素，该等化合物可完全起到雌激素的作用(即模拟 雌激素)、完全抑制雌激素(即阻碍雌激素的作用)或介于两种作用之 间。这种可表现出雌激素和抗雌激素混合特性的化合物称为选择性雌 激素受体调节剂(SERM)。SERM以组织特异性的方式发挥其雌激素 或抗雌激素作用。这种组织特异性的机制尚不明确，但可能涉及(尤其 是)辅阻遏物和辅活化子蛋白的补充，而该等带白的相对表达水平可随 组织类型和雌激素受体异构体α和β的组织特异性表达的不同而发生变 动。雌激素受体α是一种激活子，而雌激素受体β则可通过与雌激素受体 α形成异源二聚体来抑制其活性。

SERM的双重活性可为女性带来多种潜在的好处。SERM的雌激 素特性可用于治疗或预防因雌激素缺乏而引起的疾病(如骨质疏松)， 同时还可将雌激素的某些不良作用降至最低。相反地，SERM的抗雌 激素特性可用于预防或治疗乳腺癌等疾病，而此时，雌激素活性则为 不良作用。然而，子宫内膜增殖与SERM疗法有关，因而限制了其使 用。

例如，已证明，SERM他莫昔芬(tamoxifen)可在乳房中起到抗 雌激素的作用，即抑制雌激素的增殖作用，而且随后还发现，该药物 可用于治疗某些类型的乳腺癌。另外，他莫昔芬对骨骼和子宫表现出雌 激素作用，并与子宫内膜增殖和子宫内膜癌发病率增加有关，这就限制 了其作为抗雌激素的可用性。

一项对灵长类动物开展的初步研究似乎表明，抗孕激素可对子宫 内膜起到抗增殖的作用。但让人忧虑的是，长期采用抗孕激素进行治 疗可能会因无拮抗雌激素的作用而导致子宫内膜增殖。多项研究已经 表明，长期服用抗孕激素的女性子宫内膜增殖加剧，而且随着服药时 间的延长，病情不断恶化。

另外，近期对成年女性开展的多项调查显示，用抗孕激素治疗女性 子宫内膜组织异常似乎可增加，尤其是突破性出血的风险。上述研究结 果劝阻人们不可长期服用抗孕激素。

但仍有必要制定一个适于长期服用抗孕激素的治疗方案，既可抑制 雌激素对机体的增殖作用，保持雌激素对机体的有益作用，又可降低或 消除长期服药的副作用。

发明概要