[发明专利]偶氮鎓二醇盐一氧化氮供体型冬凌草甲素衍生物、制备方法及用途在审
| 申请号： | 201610027328.1 | 申请日： | 2016-01-13 |
| 公开（公告）号： | CN105524076A | 公开（公告）日： | 2016-04-27 |
| 发明（设计）人： | 徐进宜;徐盛涛;王光雨;裴玲玲;姚鸿;胡梅;裘杨溢;蔡浩;王超磊;黄张建;张奕华 | 申请（专利权）人： | 中国药科大学 |
| 主分类号： | C07D493/10 | 分类号： | C07D493/10;C07D493/08;A61K31/352;A61P35/00 |
| 代理公司： | 暂无信息 | 代理人： | 暂无信息 |
| 地址： | 211198 江苏*** | 国省代码： | 江苏;32 |
| 权利要求书： | 查看更多 | 说明书： | 查看更多 |
| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 偶氮 鎓二醇盐 一氧化氮 体型 冬凌草 衍生物 制备 方法 用途 | ||
技术领域
本发明涉及天然产物及药物化学领域，具体涉及一类偶氮鎓二醇盐一氧化氮供体 型冬凌草甲素衍生物。本发明还公开了这些偶氮鎓二醇盐一氧化氮供体型冬凌草甲素衍生 物的制备方法以及这类一氧化氮供体型冬凌草甲素衍生物用于抗肿瘤的用途。
背景技术
冬凌草甲素(oridonin)是从唇形科香茶菜属(Rabdosia)植物冬凌草中分离得到 一种贝壳杉烯二萜类(ent-kaurenediterpenoid)天然有机化合物，具有清热解毒、活血化 瘀、抗菌消炎、抗肿瘤等功效。体外活性研究表明，冬凌草甲素具有抑制肿瘤细胞增殖、诱导 细胞凋亡、调节肿瘤细胞信号通路、清除细胞内自由基和抑制毒性物诱变细胞DNA等作用 (王珍妮，沃兴德，中国医药导报，2008，28，14)。
冬凌草甲素属于二萜类化合物，不溶于水，限制了其在临床上的应用。我们课题组 前期对冬凌草甲素C-1和C-14位进行了结构修饰，得到了活性较好的抗肿瘤化合物(见 ZL200710133915.X；JinyiXu，JingYiYang，etal.Bioorg.Med.ChemLett，2008，18： 4741)；
一氧化氮(NO)气体分子在不同条件下具有促瘤和抗瘤的作用，这种双重作用取决 于NO生成的浓度、时间和效应部位。持续低浓度的NO可以促进细胞的生长，高浓度的NO则通 过产生细胞毒性而发挥抗瘤活性。偶氮鎓二醇盐化合物在体内能释放出高浓度NO。鉴于冬 凌草甲素的抗肿瘤活性不够突出，根据孪药原理，我们设计合成了偶氮鎓二醇盐结合的冬 凌草甲素衍生物，以得到具有冬凌草甲素和NO供体双重作用的新型抗肿瘤活性化合物。
发明内容
本发明公开了偶氮鎓二醇盐一氧化氮供体型冬凌草甲素衍生物，通过对冬凌草甲 素衍生物的C-14位进行结构修饰和改造，得到通式I结构的新型冬凌草甲素衍生物或其可 药用盐。
通式I所示一氧化氮供体型冬凌草甲素衍生物或其可药用盐：
其中R1代表羟基、氧代、脂肪或芳香族酰氧基、磺酰氧基及取代磺酰氧基、磷酰氧 基及取代磷酰氧基或糖苷及取代糖苷；
R2代表(CH2)2、(CH2)3、C6H4、CH＝CH、CH2C(CH3)2CH2；
R3代表氢、未取代或取代的C1-12直链烷基、未取代或取代的C3-12支链烷基、未取代 或取代的C1-12直链烯基、未取代或取代的C3-12支链烯基、未取代或取代的苄基、未取代或取 代的C1-4芳基烷基、未取代或取代的杂芳基；
R4代表氢、未取代或取代的C1-12直链烷基、未取代或取代的C3-12支链烷基、未取代 或取代的C1-12直链烯基、未取代或取代的C3-12支链烯基、未取代或取代的苄基、未取代或取 代的C1-4芳基烷基、未取代或取代的杂芳基，或NR3R4为取代或未取代吡咯烷基、吗啉基，哌啶 基、哌嗪基。
本发明通式I的一氧化氮供体型冬凌草甲素衍生物或其盐。
其中R1优选代表羟基、氧代、乙酰氧基；
R2优选代表(CH2)2、(CH2)3；
NR3R4优选代表吡咯烷基、吗啉基。
本发明的部分化合物为：
ent-1α，6β，7β-三羟基-(14β-O-((1-吡咯-1-基-O2-甲氧基酰基偶氮鎓二醇盐)丙 酰基))-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
该专利技术资料仅供研究查看技术是否侵权等信息，商用须获得专利权人授权。该专利全部权利属于中国药科大学，未经中国药科大学许可，擅自商用是侵权行为。如果您想购买此专利、获得商业授权和技术合作，请联系【客服】
本文链接：http://www.vipzhuanli.com/pat/books/201610027328.1/2.html，转载请声明来源钻瓜专利网。
