[发明专利]BTK抑制剂的部位特异性给药

说明书

本文公开的是化合物(I)或其药学上可接受的盐的制剂和部位特异性给药方法。化合物(I)是有效的BTK抑制剂，因此可用于治疗疾病如癌症、自身免疫疾病和炎性疾病。

互相参引

本申请要求于2014年12月24日提交的美国临时专利申请第62/096,809号的优先权。其内容以引证的方式纳入本文。

技术领域

本文公开的是化合物(I)或其药学上可接受的盐的制剂和部位特异性给药方法。化合物(I)是有效的BTK抑制剂，因此可用于治疗疾病如癌症、自身免疫疾病和炎性疾病。

背景技术

治疗剂可通过数种不同途径例如口服、局部、静脉内、皮下、吸入等途径给予患者。迄今为止，治疗剂的口服给药是最优选的给药途径，其相比其它给药途径提供多种优势。口服递送的药物易于自己给药，从而导致患者依从性增加并且不需要注射治疗或吸入治疗的专门递送装置或在治疗设备中的递送。其通常是使药物进入机体最安全的途径，因为其不需要复杂的装置或刺穿机体的表面或膜。另外，剂量容易控制，这对于其它给药方式(例如吸入治疗)而言可能是具有挑战性的。

尽管有许多优势，但是通过口服给药获得一致且充分的药物循环水平可能是有挑战性的，这归因于例如水溶性差、在生物液体中溶解速率慢、生理pH下药物稳定性差、穿过生物膜的渗透性差、广泛的系统前代谢、个体之间或胃肠系统特定区域中的系统吸收不充分或不一致等等。另外，一次治疗与另一次治疗的药物吸收可能有所不同，药物吸收取决于许多因素，例如在给药时患者是处于已进食状态还是禁食状态，或者是否该药物与其它药物同时服用。从安全的角度来看，使功效的总剂量需求最小化以及减少吸收的差异性，应当能够产生更少的不希望的副作用。因此，非常需要能够高效并一致地暴露药物的递送口服药物的特定方法。

例如，可逆共价药物分子——即含有具有第二吸电子基团的迈克尔(Michael)受体的药物，当该药物口服给药时可表现出差的生物利用度或延迟的全身性吸收，这可通过低的血浆AUC和/或C_max值证明，从而导致欠佳的体内功效。这种新一类药物的差的生物利用度可部分归因于这些药物中的可逆共价迈克尔受体部分的反应性。因此，限制可逆共价药物暴露于胃——其中存在低pH和消化酶或代谢酶以及其它硫醇源的组合，可以获得药物的全身性全身性暴露的显著增加。

此外，代谢酶(如半胱氨酸蛋白酶)、粘蛋白、转运蛋白和胃中的含反应性硫醇的分子(例如谷胱甘肽)的表达也可促成含可逆共价迈克尔受体的药物的低口服生物利用度(参见例如Johnson DS等人，Future Med Chem.2010年6月1日；2(6)：949-964和PotashmanM.H.等人，J.Med.Chem.，第52卷，第5期，第1231-1246页)。例如，消化酶例如半胱氨酸蛋白酶、胃蛋白酶、转运蛋白和代谢酶如胃粘膜中的CYP酶的组合可导致可逆和不可逆共价迈克尔受体在低pH下的高化学转化和/或代谢转化。因此，通过避免可逆共价药物暴露于胃——其中存在低pH和消化酶或代谢酶以及其他硫醇源的组合，可以获得这些药物的全身性全身性暴露的显著增加。此外，避免暴露于胃可以减少或完全消除这些药物的潜在副作用，如腹泻和吐，通常称为呕吐。

发明内容

化合物(I)，一种BTK抑制剂，目前被开发用于治疗自身免疫疾病，其在2013年9月6日提交的申请号为PCT/US2013058614的PCT申请的实施例31中被公开。虽然在低pH下合理的溶解度大于10％(w/v)，但在大鼠中口服给药时，化合物(I)具有差的生物利用度，如通过AUC(曲线下面积)所测量的。根据实施例11，当将溶液通过口服管饲法给予大鼠时，AUC在668至1640ng＊hr/ml的范围内，且在暴露方面显示出高的差异性。