[发明专利]KSP抑制剂与无糖基化抗-TWEAKR抗体的抗体-药物缀合物(ADC)

权利要求书

1.抗体与一种或多种下式的药物分子的缀合物：

其中BINDER代表无糖基化抗-TWEAKR抗体，L代表连接体，n代表1至50；且

KSP代表下式(I)的化合物及其盐：

式(I)：

其中

R¹代表H、-L#¹、-COOH,-CONHNH₂,-(CH₂)_1-3NH₂,-CONZ“(CH₂)_1-3NH₂或–CONZ“CH₂COOH,其中Z“代表H或NH₂；

R²和R⁴代表H，或R²与R⁴一起形成吡咯烷环代表-CHR¹¹-CH₂-或-CH₂-CHR¹¹-,其中R¹¹代表H、COOH、F、Me、CH₂F、OMe、CH₂OH、COO(C_1-4-烷基)或OH；

A代表CO；

R³代表-L#¹、或可被卤素或任选氟化的C_1-3-烷基单取代或多取代的苯基，或代表可任选地被下述基团取代的任选氟化的C_1-10-烷基：-OY⁴、-SY⁴、-O-CO-Y⁴、-O-CO-NH-Y⁴、NH-CO-Y⁴、-NH-CO-NH-Y⁴、-SO₂-NH-Y⁴、NH-Y⁴、N(Y⁴)₂或S(O)_n-Y⁴，其中n代表0、1或2，其中Y⁴代表H、苯基，任选地被卤素或任选氟化的C_1-3-烷基单取代或多取代，或烷基，其中所述烷基可被-OH、-COOH和/或-NHCO-C_1-3-烷基取代；

R⁵代表H、NH₂、NO₂、卤素、-CN、CF₃、-OCF₃、-CH₂F、SH或-(CH₂)_0-3Z，其中Z代表-H、-OY³、-SY³、卤素、NHY³、-CO-NY¹Y²或-CO-OY³，

其中Y¹和Y²彼此独立地代表H、NH₂或-(CH₂)_0-3Z‘，且Y³代表H或-(CH₂)_0-3Z‘，其中Z‘代表H、SO₃H、NH₂或COOH；R⁶和R⁷彼此独立地代表H、氰基、任选氟化的C_1-10-烷基、任选氟化的C_2-10-烯基、任选氟化的C_2-10-炔基、羟基、NO₂、NH₂、COOH或卤素，

R⁸代表任选氟化的C_1-10-烷基、任选氟化的C_2-10-烯基、任选氟化的C_2-10-炔基、任选氟化的C_4-10-环烷基或-(CH₂)_0-2-(HZ²)，其中HZ²代表具有最多达两个选自N、O和S的杂原子的4至7元杂环，其中这些基团各自可被-OH、CO₂H或NH₂取代；R⁹代表H、F、CH₃、CF₃、CH₂F或CHF₂；

其中取代基R¹、R³和R⁴之一代表–L#¹，

L代表连接体且#¹代表与抗体连接的键，其中所述连接体-L-具有下述(i)至(iv)之一的基本结构：

(i)-(CO)_m–SG1-L₁-L₂-

(ii)-(CO)_m–L₁-SG-L₁-L₂-

(iii)-(CO)_m–L₁-L₂-

(iv)–(CO)_m–L₁-SG-L₂

其中：

m为0或1；

SG和SG1为体内可裂解的基团；

每个L₁彼此独立地代表体内不可裂解的有机基团；且L₂代表下式之一或二者：

其中：

#¹表示与抗体的硫原子连接的点，

#²表示与基团L₁连接的点，且

R₂₂代表COOH并且大于80％，的与结合体的硫原子连接的键存在于这两种结构中的一种，其中所述大于80％是基于连接体与结合体连接的键的总数计。