[发明专利]荧光合成类视色素

说明书

本发明描述了式I的化合物：其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰均如本文所限定。

技术领域

本发明涉及新型化合物、它们的应用以及与之相关的治疗方法。

更具体地，本发明涉及新型荧光合成类视色素(retinoid)化合物及其在控制细胞分化中的应用。本发明还提供了使用本发明的新型化合物的药物治疗方法。

背景技术

维生素A(视黄醇)及其衍生物属于被称为类视色素的一类化合物。类视色素是一类重要的信号分子，该信号分子参与控制从胚胎发生到成体内稳态的许多重要的生物学途径以及干细胞发育的许多方面，如干细胞增殖、分化和凋亡。

类视色素在结构和/或功能上与维生素A有关；并且许多类视色素具有生物活性，包括全反式视黄酸(ATRA)。ATRA是最丰富的内源性类视色素并且已被广泛研究多年；ATRA在生理和实验条件下异构化，具有激活不同受体的不同异构体，因此解释了对这些小分子观察到的各种生物学效应。

尽管类视色素的毒性抑制了其广泛使用，但是由于类视色素在正常细胞和肿瘤细胞两者中能够控制分化和凋亡，因此使得它们具有作为化学预防剂和化学治疗剂的潜力。

然而，ATRA显示出差的稳定性，特别是在暴露于光下时。ATRA化合物在暴露于光下时会异构化和降解。为了克服这个问题，人们努力在暗处存储和使用ATRA，但是这样的预防措施增加了与使用ATRA有关的成本，并且不能完全减轻该问题。此外，由于ATRA在储存时易于光异构化和降解，因此难以准确地预测以单剂量施用的活性化合物的量。人们试图通过合成稳定的类视色素化合物从而克服与ATRA有关的问题。通常认为ATRA由于其共轭连接基团而易于光解异构化。

国际专利申请No.PCT/GB2007/003237(WO 2008/025965)公开了表现出良好稳定性并诱导细胞分化的新的类视色素化合物。

一个特别令人关注的化合物是其由Reinnervate销售：

通常表现出良好的光照稳定性，并且在储存时表现出良好的稳定性。还发现不易于代谢降解，因此在人体或动物体中可能具有相对长的相关半衰期。然而，仅是弱荧光，并且需要可能会损害生物样品的紫外线激发。

荧光成像已经迅速成为调查生物学过程的有力工具，特别是在活细胞中，其中在活细胞的生理环境中可能观察到细胞事件。单分子可视化技术的发展极大增强了荧光显微术对此类应用的有效性，使得能够在其内源环境中跟踪蛋白质和小分子。

荧光是一种发光形式，其中吸收了光或其他电磁辐射的物质由电子激发态发射光。在荧光中，发射光的波长通常比吸收光的波长更长(并且能量更低)。这种现象被称为斯托克斯位移，并且归因于在发射吸收的光子之前，通常通过振动弛豫到第一激发态(S1)的最低能级而导致的能量损失。量子效率给出了荧光过程的效率：它定义为发射的光子数与吸收的光子数之比(最大值＝1，即，每个吸收光子都会产生发射光子)。荧光衰减通常是指数衰减，并且荧光寿命是指在经历松弛回到基态之前保持在激发态的分子的半衰期的量度。在磷光中，观察到较长的激发态寿命，随后是来自激发三重线态的辐射衰减(即光子发射)。

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