[发明专利]用于治疗肌肉减少症的肌肉生长抑制素或激活素拮抗剂

说明书

描述

发明领域

本发明涉及肌肉生长抑制素、激活素或GDF11拮抗剂，其剂量方案及药物组合物，用于治疗肌肉减少症，特别是年龄相关的肌肉减少症。

发明背景

肌肉减少症，年龄相关的骨骼肌质量和身体机能的损失(Cruz-Jentoft等，2010；Fielding等2011)影响了大约30％的60岁以上的美国男性和女性以及50％的80岁以上的男性和女性(Baumgartner等1998)。肌肉减少症被认为在2％-5％的老年人中产生运动障碍(Dam等2014)。骨骼肌质量和力量的损失是许多慢性疾病、住院和正常衰老的共同结果，并与发病率、残疾、致死率和独立丧失密切相关(Janssen等2004)。老年人肌肉质量和力量的下降通常表现为身体功能能力降低，导致生活质量下降和不良健康事件的风险增加(例如跌倒和跌倒后的骨折)。目前还没有针对随衰老可见的骨骼肌质量和功能的损失的标准治疗。

多个共识组基于肌肉质量和功能的变化提出了肌肉减少症的定义。因此，诊断取决于低肌肉质量的记录加上低肌肉功能的存在(低肌肉力量/虚弱或低身体性能)(Cruz-Jentoft等，2010；Muscaritoli等2010；Fielding等2011，Studenski等2014)。

欧洲老年人肌肉减少症工作组(EWGSOP)推荐基于正常健康年轻成年人群中平均肌肉质量的用于定义肌肉减少症的阈值，截止点计算为低于平均参考值两个标准偏差。该阈值使用四肢骨骼肌指数(ASMI，以kg计的上下肢骨骼肌/以m²计的高度)通过双能X射线吸收测定法(DXA)(男性≤7.26kg/m²和女性≤5.5kg/m²)操作。

最近，四个其它合作特别兴趣组-“慢性消耗性疾病恶病厌食症”，“肌肉减少症国际工作组”，“老年病学营养”和“肌肉减少症亚洲工作组”发表了肌肉减少症类似的一致定义-推荐低肌肉质量和通常的步速作为身体功能的首选参数(Muscaritoli等2010；Fielding等2011；Chen等2014)。虚弱是另一种流行的老年综合征，具有充分表征的，相对离散的表型，也导致许多不良后遗症，包括跌倒，住院，定势(institutionalization)和死亡(Fried等2001)。一般认为，肌肉减少症的病理过程是虚弱个体功能缺陷的基础(Cruz-Jentoft等2010)。由于这些老年病症的公认的重叠，在2013年欧盟创新药物倡议(IMI)发起了提出制订“身体虚弱和肌肉减少症”(PF&S)的诊断标准和治疗举措的呼吁。所述IMI PF&S联盟旨在建立PF&S的一致定义，该定义将在2014年鹿特丹欧洲老年病协会的会议上公布，随后出版并应用到运动对PF&S的作用的大型(n＝1500)欧盟临床试验。然而，PF&S并没有广泛应用到医疗和科研界，在现阶段也没有一致的定义。就目前的提议而言，重要的是注意到PF&S的定义是基于肌肉减少症的EWGSOP定义，这也是诺华公司为拜马单抗(bimagrumab)项目提出的定义。因此，如果不相同的话，IIb期肌肉减少症临床试验的人群预计与PF&S人群相似。虽然这是一个快速发展的领域，在未来几年可能会有更多的定义变化，但社会在过去十年一直集中在目前的定义，并且大规模的变化似乎不可能。如果他们是在启动肌肉减少症III期试验前发生，那么在与卫生部门协商的情况下，这将被考虑。

在临床和研究环境中容易进行，步速在许多国家是综合老年病评估和护理的常见组成。此外，还有大量基于流行病学和干预的文献证明了缓慢的和下降的步速与未来不良身体状态以及健康结果(包括致死)之间的强烈关系(Studenski等2011)。在4m步行测试中共识声明所推荐的用于诊断肌肉减少症的两个步速截止点为<0.8m/s和1m/s以包括功能下降的风险增加的患者(Cruz-Jentoft等2010；Fielding等2011)。迄今为止，来自多个研究的观察数据中，26000个患者的最大的分析进一步支持了0.8m/s截止点以确定在不良健康事件风险增加中的人群(Dam等2014)。

基于其“肌肉减少症工程”，国家卫生研究所基金会(FNHIH)将肌肉减少症诊断中的重点放在虚弱和低质量肌肉上。在握力测试中，FNIH推荐作为虚弱截止点对于男性<26kg和对于女性<16kg。参考根据BMI调整的四肢瘦体重，低肌肉质量推荐的截止点被设定到对于男性<0.789和对于女性<0.512。