[发明专利]血管内假体的涂覆

说明书

本发明涉及涂覆血管内假体的方法。本发明还涉及可由所述方法可获得的血管假体。

所谓的"微创方法"在医学上的重要性日益增加。例如，在治疗血管收缩(狭窄)时，经常将称为支架的血管内假体插入到血管中，从而使血管张开。血管内假体通常是管状的，并且由编织结构或晶格结构的金属或者塑料构成。其可采取压缩的形式，从而其可被通过导管插入到靶位点。然后在靶位点，血管内假体可扩张至其可膨胀的形状。这种膨胀利用气囊进行。自膨胀血管内假体也是已知的，其由形状记忆材料构成，并且它们一旦不再维持压缩形式或者暴露于温度变化，就会自动膨胀。利用血管内假体扩张阻塞的或者狭窄的血管的方法也称为支架成形术。

据发现，在使用传统血管内假体时存在问题，由于细胞增殖和组织再生，在一定期限后，经常发生再狭窄，即血管腔再次收缩。试图使用涂覆了药物的血管内假体(称为药物洗脱支架)来防止这种情况发生。特别是，用于此目的的药物可以是增殖抑制剂如紫杉醇，或是免疫抑制剂如西罗莫司。通过将有效成分应用于溶解在溶剂中的血管内假体上，可产生涂层。以此方式，有效成分沉积于血管内假体上，并且在移植后逐渐释放。

通常通过使血管内假体与有效成分的溶液接触，血管内假体例如浸入所述溶液，来进行血管内假体的涂覆。随后通过例如蒸发除去溶剂。通过将血管内假体浸入这样的液体中来沉淀有效成分也是可能的，即所述液体与有效成分溶液的溶剂混合，但是有效成分自身在很大程度上并不溶于所述液体。通常，这引起血管内假体晶体漆样涂层。然而，已经发现，在这种类型的血管内假体中，在移植后，有效成分向周围血管壁的释放并不总是最佳。

基于现有技术，目的是提出提供以改善有效成分释放为特征的血管内假体的方法。

根据本发明，该目的通过涂覆血管内假体的方法而实现，所述方法包括下述步骤：

a1)用有效成分的第一溶液至少部分湿润血管内假体，和

b)用含有水和/或至少一种醇的液体至少部分湿润经有效成分的第一溶液湿润的所述血管假体的区域。

已经发现，用含有水和/或至少一种醇的液体进行的这种湿润部分腐蚀有效成分的表面，并使得其孔更多。这使得涂层更脆、较不透光、更不透明。表面的粉笔样一致性使得有效成分的腐蚀更大，因此与未用含有水和/或至少一种醇的额外液体(additional liquid)进行所述湿润的情形相比，在插入血管内假体后，所述有效成分向周围血管的释放更多。据认为水和醇组分引起有效成分的晶体结构的改变。

在血管内假体已经完全干燥或者已基本上干燥并且有效成分已经尽可能析出结晶后，应实施用含有水/醇的液体进行湿润的步骤。通过移动血管内假体和/或利用空气或气流，可以支持干燥过程。因此，额外湿润的起点是漆样的，并且透明的有效成分确保有效成分的均匀和可重复性装载。通常通过浸入实施用含有水/醇的液体进行的湿润，但是其他类型的湿润例如喷雾或滴沥也是可想到的。

含有水和/或至少一种醇的液体应优选是含有醇和/或酮的水溶液。醇和/或酮在水溶液中的浓度通常为10-70％(v/v)，优选20-40％(v/v)，特别优选约30％(v/v)。通常，可以使用与水混溶的醇和酮，使用若干醇和/或酮的混合物也是可能的，并且所有上述优选浓度适用于这种情况。优选使用乙醇、甲醇、丙酮和/或异丙醇。乙醇是最优选的。水溶液含可以包含共沸溶剂，特别是醇/水混合物，优选乙醇/水混合物。添加小量、通常约0.1％(v/v)的乙酸也是可能的，乙酸使有效成分、特别是紫杉醇稳定。在湿润后，使血管内假体干燥≥2min，更优选≥3min，特别优选≥5min的时间。在这种干燥过程中，优选使血管内假体旋转，和/或将其暴露于空气或气流中，以便改善干燥并除去过量溶剂。也可以在湿润血管内假体的过程中开始旋转。为了进一步增加血管内假体的装载，液体含有额外量的有效成分也是可能的。

由于典型的血管内假体具有编织的结构或网格结构，因此血管内假体的周长具有多个开口，通常在内部和外部用溶解有效成分的溶剂润湿血管内假体。然而，这也是不合需要的，因为血管内假体内侧的有效成分也干扰了血管内假体在内源性组织中的嵌入。根据优选实施方案，因此修改所述方法，使得血管内假体的内部基本上没有有效成分。这通过使步骤a2)中的血管内假体围绕其纵轴快速旋转来完成。步骤a2)在步骤a1)和b)之间进行。产生的离心力使溶解有效成分的溶剂向外旋转，从而使血管内假体的内表面或内部区域几乎没有有效成分。在步骤a1)期间，即在用有效成分溶液润湿期间，血管内假体可能已经旋转。这尤其适用于通过浸入相应的溶液进行润湿。或者，也可以仅在实施步骤a1)之后使血管内假体旋转。