[发明专利]用于治疗脑转移瘤的方法

说明书

本发明涉及通过抑制间隙连接功能性来治疗脑转移瘤的方法。其至少部分地基于以下发现：表达原钙粘附蛋白7和连接蛋白43的癌细胞与星形胶质细胞形成间隙连接促进了脑转移瘤的生长，并且抑制癌细胞中原钙粘附蛋白7和/或连接蛋白43表达减少了脑转移瘤的进展。其还基于以下发现：借助间隙连接抑制剂托那博沙和甲氯芬那酸盐的治疗抑制了脑转移瘤病变的进展，并增强了常规化疗剂卡铂的抗癌活性。

优先权的要求

本申请要求2014年9月19日提交的美国临时申请第62/052,966号的优先权，在本文中其全部内容并入本文以供参考。

资助信息

本发明在美国国立卫生研究院(National Institutes ofHealth)颁发的基金号为P01-CA129243和P30-CA008748，以及美国国防部(Department of Defense)(DOD)颁发的的基金号为W81XWH-12-0074的政府资助下进行的。政府对本发明享有一定的权利。

技术领域

本发明涉及用于治疗脑转移瘤的间隙连接(gap junction)抑制剂。由此，这些抑制剂可以用在治疗癌症患者的方法中。

背景技术

成年人中在20-40％的晚期癌症中发生脑转移瘤，并且代表着最常见的颅内恶性肿瘤(Gavrilovic和Posner，2005；Maher等人，2009)。肺癌和乳腺癌是最常见的来源。尽管在其他转移位点有治疗进展，但是目前的脑转移瘤临床管理仅施用有限的疾病控制，并且大多数患者在诊断后不到12个月内死于肿瘤进展(Gavrilovic和Posner，2005；Stelzer，2013)。因此，必须了解该疾病进程之下的机理，从而将其成功地用在合理的治疗策略中。

脑部的独特微环境对转移性癌细胞造成了强大的屏障。最近的进展已经开始揭示负责引发脑转移瘤的复杂的细胞间和分子间相互作用。机理上停留在脑部毛细血管中的循环的癌细胞必须首先跨过构成血脑屏障(BBB)的加固的血管壁(Eichler等人，2011)。已经确认了在实验模型中介导癌细胞通过BBB外渗并在临床中预测脑转移瘤的基因(Bos等人，2009；Li等人，2013)。一旦进入脑实质中，转移的细胞与微血管保持相关联(Kienast等人，2010；Lorger和Felding-Habermann，2010)。癌细胞中细胞粘附分子L1CAM的表达介导它们与外腔毛细血管基底膜的紧密粘附，作为对于引发转移性过度增生的要求(Valiente等人，2014)。Wnt是支持过度增生的信号转导通路之一(Nguyen等人，2009)。然而，绝大多数渗入脑部的癌细胞死亡(Chambers等人，2002；Heyn等人，2006；Kienast等人，2010)，并且它们被脑中最丰富的一类细胞(星形胶质细胞)所排斥(Valiente等人，2014)。

功能多效性的星形胶质细胞在严格的代谢需求下维持BBB、协调神经与血管的偶联、维持组织的体内稳态(homeostasis)(Oberheim等人，2012)，并针对类似于损伤或者浸润性细胞的紊乱进行精准的反应(Pekny和Nilsson，2005)。反应性星形胶质细胞生成纤溶酶(plasmin)，其调动促凋亡因子FasL以杀灭浸润性癌细胞(Valiente等人，2014)。此外，纤溶酶剪切癌细胞中细胞表面的L1CAM以抑制其拉拢血管系统(vasculature)的能力(Valiente等人，2014)。为了逃避星形胶质细胞的攻击，来自乳腺癌和肺癌的脑转移瘤细胞表达出纤溶酶原激活子(PA)的丝氨酸蛋白酶抑制剂(Valiente等人，2014)。尽管这些观察表明星形胶质细胞保护脑部免受转移侵袭，也有证据表明星形胶质细胞在转移中的作用可能并非一致地拮抗性。在体外，星形胶质细胞共培养物保护黑色素瘤细胞系免受化疗药影响(Kim等人，2011)，并且在体内，星形胶质细胞能够活化癌细胞中的Notch信号转导(Xing等人，2013)。

发明内容