[发明专利]唾液富酪蛋白肽

说明书

技术领域

本发明一般地涉及可用于治疗牙齿脱矿的合成蛋白酶抗性肽(synthetic proteinase-resistant peptide)，包括基于唾液富酪蛋白的融合肽，以及可用于治疗牙齿脱矿的蛋白质和肽的递送系统。

背景技术

根据世界卫生组织(WHO)，如今口腔健康已经成为整体健康、生活福祉和质量的重要指标。它是世界上最重要的健康管理问题之一，但不幸由于包括社会经济和缺乏意识等种种原因而受到严重忽视。口腔健康状况差导致发生更严重的，有时候甚至恶化的健康并发症。这包括在突然发生心脑血管疾病、卒中、糖尿病发展、肝脏问题、不良呼吸道并发症，妊娠并发症以及更多往往具有极端后果的健康问题中直接/间接牵涉到的较差口腔健康。

龋齿是加拿大人口中最常见的慢性病。数百万加拿大人失去牙齿，忍受痛苦，并发展出促成全身疾病如心血管疾病、糖尿病、不良妊娠结局和肺部感染的口腔感染。2004年，加拿大牙医服务总额估计为88亿美元。在直接成本方面，加拿大的牙科护理现在是包含不同年龄组的大多数人群中位于心血管疾病之后第二昂贵的疾病类别。人类口腔是不同类型微生物紧密交织多元培养群落的最佳实例之一。这个联合体包括不同种类的革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌，涵盖了众多球菌、杆菌、放线菌以及其它能动(motile)和非能动(non-motile)形式，包括不同类型的酵母、真菌和病毒。根据保守估计，基于体外培养、PCR扩增、16S rRNA分子分型和热解测序技术，在口腔中存在多于1000种的不同类型的微生物，它们以浮游形式在唾液中和以高度专一性协作伙伴关系的多层混合物种生物膜形式在牙齿表面和其它表面上同时共存。这些生物膜通过共同粘附和共聚合的过程与AEP的相互作用，以及通过遗传多样性微生物之间的特定细胞-细胞相互作用，例如，牙龈二氧化碳嗜纤维菌(Capnocytophaga gingivalis)和衣氏放线菌(Actinomyces israelii)之间或洛氏普雷沃菌(Prevotella loescheii)和血链球菌(Streptococcus sanguinis)之间各自的细胞间相互作用，而形成。

在口腔中，牙釉质获得性膜(acquired enamel pellicle，AEP)是一种作为牙釉质表面保护性覆盖物的包裹物或薄膜。它是特定唾液蛋白、片段、小肽、完整天然蛋白、脂质、碳水化合物和食物颗粒的复杂生物多层异质混合物。其充当口腔中牙釉质表面和第一层微生物生物膜之间的界面。一方面，它通过抵抗牙釉质脱矿化，促进再矿化，减少咀嚼期间的牙釉质机械损伤并调节AEP上的早期微生物定殖组合物来保护牙齿表面。另一方面，它作为许多机会性致病微生物的对接平台，包括白色念珠菌(Candida albican)和变形链球菌(Streptococcus mutans)，其分别是口腔念珠菌病和龋齿的致病菌。这些病原体通过与其它早期和晚期定殖物(colonizers)的共同粘附和共聚合在AEP上形成多层生物膜。生物膜是高度复杂、代谢相互依存的且是一个独立的多物种群落。它们由AEP蛋白质和口腔微生物群落之间复杂的物种间和物种内相互作用形成。主要由水(～96-97％)、碳水化合物(1-2％)和蛋白质(<1％)组成。它们具有高度复杂的通道网络和流体填充的细胞间隙，用于促进营养、酶和代谢物交换，细胞间通讯(intercellular communication)以及废物和其它溶质的清除。这些网络还由于菌落密度的差异导致废物的局部积聚和去除，从而造成不同的pH梯度微环境。