[发明专利]作为RAF激酶抑制剂的化合物和组合物

说明书

本发明提供了式(I)的化合物：其中X、Y、Z、R₁和R₂如本文所述；及其盐，和这些化合物用于治疗与RAF激酶活性相关的障碍的治疗用途。本发明还提供了包含这些化合物的药物组合物以及包含这些化合物和治疗共用药物的组合物。

发明领域

本发明提供了抑制Raf激酶、因此可用于治疗与过度Raf激酶活性相关的某些障碍的化合物，所述障碍包括细胞增殖性障碍例如癌症。本发明还提供了含有这些化合物的药物组合物以及使用这些化合物治疗包括癌症在内的病症的方法。

背景

蛋白激酶参与非常复杂的信号级联，所述信号级联调节大部分细胞功能，包括细胞存活和增殖。已经对这些信号传导通路进行了大量研究，特别是在细胞功能失调导致的障碍例如癌症的情况中。例如，已经对促分裂原-激活的蛋白激酶(MAPK)级联进行了深入地研究，该通路中的激酶(例如RAS、RAF、MEK和ERK)已经被开发利用为药物研发的靶点。在相当大一部分恶性病(所有肿瘤的30％以上，黑素瘤的40％)中发现了突变的B-Raf，已经报道了多种抑制常见B-Raf突变(V600E，在多种癌症中、特别是在皮肤恶性黑素瘤、甲状腺癌、结肠直肠癌和卵巢癌中发现的一种激活的突变)的候选药物，包括GDC-0879、PLX4032和PLX4720，而其它靶向于C-Raf或B-Raf(或这二者)的抑制剂包括索拉非尼(sorafenib)、XL281RAF265和BAY43-9006。这些实例证明，抑制B-Raf或C-Raf的化合物能用于治疗各种癌症。

MAPK信号级联包括RAS、Raf、MEK和ERK激酶，实际上其各自是一组相关的蛋白质。这些蛋白作为信号转导级联共同发挥作用，其中不同激酶的数量及其多样化的底物特异性产生了复杂的、高度分枝的通路。例如，Raf由被称为A-Raf、B-Raf和C-Raf(也称为Raf-1)的单体组成，它们各自主要作为二聚体发挥作用。RAF复合物包括这三种类型的异源二聚体以及同源二聚体，从而使得Raf组的二聚体种类的总数多至6种，它们各自具有许多位点，其中在丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸上的磷酸化会导致激活或抑制。由于通路及其调节的复杂性，已经报道，B-Raf的抑制剂可导致通路的反常激活(paradoxical activation)，这显然是由于对影响二聚化、膜定位和与RAS-GTP相互作用的Raf激酶结构域的构象作用导致的。特别地，ATP-竞争性抑制剂能对信号传导通路表现出相反的作用，可以作为抑制剂或激活剂，这取决于细胞环境。因此，有效对抗具有激活B-Raf突变V600E的肿瘤的B-Raf抑制剂在具有野生型B-Raf或KRas突变的肿瘤中可能不如预期的那样有效。

本发明提供了新的Raf激酶抑制剂，所述Raf激酶包括A-Raf、B-Raf和/或C-Raf，以及这些化合物用于治疗与过度的或不期望的Raf活性水平相关的障碍例如一些癌症的用途。本发明的化合物最小化不期望的通路激活作用，因此会比导致反常通路激活的B-Raf抑制剂在体内更有效且更可预测，甚至当它们具有类似的体外效力时也是如此。本发明的化合物以DFG-out模式结合，从而使得它们为2型抑制剂，已有报道，2型抑制剂更不倾向于诱导反常的激活。这些化合物适合用于治疗Braf野生型和Kras突变型肿瘤以及B-Raf V600E突变型肿瘤。

发明概述

在一个方面，本发明提供了式I的化合物：

其中：R₁选自氢和甲基；R₂选自吡啶基和苯基；其中苯基或吡啶基可以被选自三氟甲基、1,1-二氟乙基和2-氟丙烷-2-基的基团取代；X和Y独立地选自N和C–OCH₂CHR₃R₄；其中R₃选自氢和OH；且R₄选自2-(膦酰氧基)甲基和膦酰氧基；条件是如果X是N，则Y是C–OCH₂CHR₃R₄，如果Y是N，则X是C–OCH₂CHR₃R₄；且Z选自N和CH。