[发明专利]使用针对CD28的域抗体治疗系统性红斑狼疮的方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求于2014年9月30日提交的美国临时申请序列号62/057,981的优先权，其全部内容通过引用并入本文。

技术领域

提供了使用特异性结合人CD28的域抗体治疗自身免疫疾病、例如系统性红斑狼疮的方法。

序列表

参考序列表以电子方式提交，并通过引用并入本文。

背景

系统性红斑狼疮(SLE)是一种慢性进行性自身免疫疾病，特征是多效性(pleiotropic)的器官/组织累及和临床表现。疾病的进展不时被复燃(flare)所打断，复燃根据其定义要求修改疗法。不受控制的SLE会导致终末器官损害，并增加发病率和死亡率。临床表现是多样化的，并且通常在单个患者中累及许多器官和组织。最常见的目标组织是皮肤(典型的脸颊斑或称蝴蝶斑)、关节和肾脏，但实际上任何器官和组织均可成为目标。

自身抗体，例如抗双链脱氧核糖核酸(抗dsDNA)或抗核抗体(ANA)，帮助了人们定义SLE的自身免疫性质。然而，这些自身抗体不是特异病征性的。SLE由于多效临床表现和特异性自身抗体的缺乏，是最典型的非器官特异性自身免疫疾病。美国风湿病学会(ACR)已经开发了一组11个因素的SLE诊断指南。这种诊断和监测疾病进展的固有复杂性妨碍了新治疗的验证。

导致SLE的整个致病级联是复杂的，尚未完全定义，尽管其在临床上有多方面的表现。不过，现在已经普遍认可T细胞在SLE中具有关键作用。SLE以高反应性T细胞、自身抗体的过度产生、以及和抗原呈递细胞(APC)的超活化为特征。SLE患者中的自身抗体(特别是抗核抗体和抗dsDNA抗体)依赖于由共刺激分子和细胞因子所提供的T细胞辅助。除了提供B细胞辅助之外，T细胞可以直接浸润关节、皮肤、肾脏和大脑，通过细胞毒作用间接引起或通过巨噬细胞和嗜中性粒细胞的募集和活化间接引起损伤。

来自SLE患者的淋巴细胞显示活化增加的迹象；例如，表达CD25的CD4+T细胞的百分比增加，CD19+B细胞上CD86的表达亦增加。增加的CD86表达被认为使(自身反应性)B细胞更易受T细胞辅助的影响，从而易化自身抗体产生。与此观察结果一致的是，活化的B细胞的数量和抗dsDNA抗体的水平随着疾病活动度(diseased activity)增加。此外，源自SLE患者的外周血单核细胞的外周血树突状细胞(DC)和DC显示出CD86的表达增加，并且SLE患者中CD86/CD80的比例高于健康供体。与CD86不同，在狼疮患者中CD4+和CD8+T细胞上的CD28表达似乎变化更大。无论CD28表达的水平如何，来自SLE患者的T细胞对抗CD28介导的活化似乎更易响应，并且与正常对照相比，具有活动性疾病的患者具有增加的CD28的基因表达。CTLA4(共抑制分子)在来自SLE患者的T细胞中也增加，但这似乎不支配异常T细胞活化。总之，这些数据表明CD28-CD86/CD80途径在SLE患者中观察到的缺陷性免疫应答中发挥中心作用。

目前，SLE患者根据疾病的严重程度用抗疟药、CS例如口服泼尼松、和免疫抑制药物如MTX、AZA、霉酚酸酯和环磷酰胺治疗。尽管皮质类固醇和免疫抑制药物通常可有效地暂时控制复燃和疾病进展，但它们的降低的效力和严重的不良作用显著限制了它们的长期使用。这导致许多药物被超标签用于治疗狼疮患者。在过去五十年中，仅有一种用于SLE的新药(Belimumab)得到的批准，这突显了令人满意的治疗选项的缺乏。尽管Belimumab得到了批准，但SLE患者仍然具有非常大的医疗需求尚未得到满足，需要新的疗法以令人满意地治疗SLE。

抑制CD28介导的T细胞活化可以抑制在自身免疫、移植排斥或变应性反应过程中发生的不希望的T细胞应答。例如，抑制CD28介导的T细胞活化可以延迟移植排斥，预防急性同种异体移植物排斥，诱导供体特异性耐受，并且阻止慢性同种异体移植物排斥的发生和中断其进展，以及预防移植物抗宿主病(GVH)，即当移植的T细胞对宿主组织同种异体抗原产生激烈的免疫反应时(Salama et al.(2001)J.Clin.Invest.108:943-48)。抑制CD28介导的T细胞活化不仅会通过消除通过CD28的活化信号传导而抑制免疫应答，也应该不会影响CD86和CD80与CTLA4的相互作用，从而保持CTLA4介导的T细胞应答的抑制。因此，抑制CD28介导的T细胞活化可用于预防自身免疫的诱导和减轻疮以及其它自身免疫性疾病的进展和/或严重度(Saloman et al.(2001)Ann.Rev.Immunol.19:225-252)。