[发明专利]环苯扎林盐酸盐的低共熔混合物配制剂

说明书

本发明涉及药物组合物和制备其的方法，所述药物组合物包含环苯扎林HCl和甘露醇的低共熔混合物。

相关申请

本申请要求2015年9月18日提交的U.S.临时专利申请62/052,238的优先权和权益，通过援引将其内容和公开全部并入本文。

发明背景

环苯扎林或3-(5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-亚基)-N,N-二甲基-1-丙胺由U.S.食品和药物局于1977首次批准用于治疗局部来源的急性肌肉痉挛。(Katz，W.，等人，ClinicalTherapeutics 10:216-228(1988))。

随后的研究已经显示环苯扎林也有效地治疗纤维肌痛综合征，创伤后应激障碍(PTSD)，广泛性焦虑症和抑郁。另外，环苯扎林作为改善睡眠品质的药剂、作为睡眠加深剂或用于治疗睡眠失调的效用也已得以研究。然而，虽然FDA-批准的治疗剂应对疼痛和情绪，目前并无FDA-批准的应对与纤维肌痛综合征有关的受干扰的睡眠和疲劳的治疗。用环苯扎林治疗可以特别地用于治疗由纤维肌痛综合征导致、被纤维肌痛综合征恶化或与纤维肌痛综合征有关的睡眠失调，延长的疲劳，慢性疲劳，慢性疲劳综合征，睡眠障碍，精神性疼痛障碍，慢性疼痛综合征(II型)，药物给予，自身免疫性疾病，应激或焦虑，或用于治疗由睡眠失调引起的或被睡眠失调恶化的疾病，和所述疾病的症状。参见例如U.S.专利号6,395,788和6,358,944，通过援引并入本文。

在与某些赋形剂组合的情况下，环苯扎林HCl活性药物成分(或API)在用于口服给药的丸剂、片剂或胶囊配制剂中是稳定的。然而，环苯扎林HCl在口服咽下(经口或po)时具有缓慢的吸收。为了加速吸收，已配制各种舌下(SL)制剂形式的含有环苯扎林HCl的片剂。然而，舌下和口服配制剂都能够具有API和物理组合物本身的稳定性问题，特别是在存在碱化剂(在环苯扎林HCl溶解之后增加溶液pH的化合物)的情况下。因此会有用的是，增加环苯扎林HCl稳定性的组合物(存在或不存在碱化剂)和制备上述组合物的方法。

发明概要

本发明的一些实施方式是：

1.药物组合物，包含甘露醇和环苯扎林HCl的低共熔混合物。

2.实施方式1的药物组合物，包含60％-90％环苯扎林HCl和40％-10％甘露醇，按重量计。

3.实施方式2的药物组合物，包含选自下述的环苯扎林HCl和甘露醇的量：60％±2％环苯扎林HCl和40％±2％甘露醇，65％±2％环苯扎林HCl和35％±2％甘露醇，70％±2％环苯扎林HCl和30％±2％甘露醇，75％±2％环苯扎林HCl和25％±2％甘露醇，80％±2％环苯扎林HCl和20％±2％甘露醇，85％±2％环苯扎林HCl和15％±2％甘露醇，和90％±2％环苯扎林HCl和10％±2％甘露醇，按重量计。

4.实施方式3的药物组合物，包含75％±2％环苯扎林HCl和25％±2％甘露醇，按重量计。

5.实施方式1-4中任一项的药物组合物，其中环苯扎林HCl:甘露醇摩尔比是1.76±0.1。

6.实施方式1-5中任一项的药物组合物，其中环苯扎林HCl是微粒化的环苯扎林HCl。

7.实施方式1-6中任一项的药物组合物，还包含碱化剂。

8.实施方式7的药物组合物，其中碱化剂是K₂HPO₄。

9.实施方式7的药物组合物，其中碱化剂是Na₂HPO₄。

10.实施方式7的药物组合物，其中碱化剂是无水枸橼酸三钠。

11.实施方式1-10中任一项的药物组合物，其中所述组合物包含颗粒剂。