[发明专利]吡啶并吡嗪化合物和它们在治疗、改善或预防流感中的用途

说明书

发明领域

本发明涉及通式(V)的化合物，其任选是药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、共用药物(codrug)、共晶(cocrystal)、前药、互变异构体、外消旋物、对映体或非对映体或其混合物的形式，

其可用于治疗、改善或预防流感。此外，本发明还公开了特定的组合治疗。

发明背景

最近一些年，流感病毒感染对全球的公共健康所造成的严重威胁已经凸显在以下方面：首先，高致病性鸟甲型流感病毒H5N1病毒株向人类的持续性低传播(在被感染的人中死亡率为63％，http://www.who.int/csr/disease/avian_influenza/en/)，第二，在2009年出乎预料地出现了新的大流行流感病毒株A/H1N1，其已经迅速扩散到全世界(http://www.who.int/csr/disease/swineflu/en/)。尽管该新病毒株具有高度接触传染性、但目前通常仅产生轻度疾患，然而这种病毒将来的演变是不可预期的。在一种严重得多的、但是高度合理的情形中，H5N1和相关的高致病性鸟流感病毒可能获得了使其在人之间更容易传播的突变或者新的A/H1N1可能变得毒力更强且仅单点突变将足以产生对奥塞米韦的抗性(Neumann等,Nature,2009(18；459(7249)931-939))；如许多季节性H1N1病毒株最近已经显示的那样(Dharan等,The Journal of the American Medical Association,2009年3月11日；301(10),1034-1041；Moscona等,The New England Journal of Medicine,2009(3月5日；360(10)pp.953-956))。在这种情况下，生产和使用疫苗的延迟(在A/H1N1的较有利的情况下为～6个月，对于H5N1而言仍然是没有解决的问题)在人类生活和社会瓦解方面可能已经是灾难性的代价。

广泛公认的是，为了跨越可获得新疫苗并治疗严重情况以及克服病毒抗药性问题之前的这段时间，需要更宽泛的抗流感药选择。因此，在获得神经氨酸酶抑制剂后大制药公司已经大半放弃了开发新的抗流感药，但开发新的抗流感药已经再次变得具有高度优先性。

开发抗病毒药的一个良好起点是重要病毒蛋白质的结构信息。因此，例如流感病毒表面抗原神经氨酸酶的晶体结构测定(Von Itzstein,M.等,(1993),Nature,363,pp.418-423)直接导致了开发具有抗病毒活性的神经氨酸酶抑制剂，其阻止病毒从细胞中被释放，但是不阻止病毒产生本身。随后这些神经氨酸酶抑制剂以及它们的衍生物已经被开发成抗流感药扎那米韦(Glaxo)和奥塞米韦(Roche)，它们目前被许多国家作为对抗可能的大流行病的一线防御措施进行储备。然而，这些药物仅缩短临床疾病的持续时间。或者，其它种类的被批准的抗流感化合物(例如金刚烷胺和金刚乙胺)靶向于病毒M2离子通道蛋白，其位于病毒膜中，干扰细胞内病毒颗粒的脱壳。然而，由于其副作用和迅速发生抗药性病毒突变体，它们已经不被广泛使用(Magden,J.等,(2005),Appl.Microbiol.Biotechnol.,66,pp.612-621)。另外，已经证明另一些非特异性病毒药物例如利巴韦林对治疗流感和其它病毒感染有效(Eriksson,B.等,(1977),Antimicrob.Agents Chemother.,11,pp.946-951)。然而，可能是由于其严重的副作用，利巴韦林仅在少数几个国家获得批准(Furuta等,ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY,2005,p.981–986)。显然，需要新的抗病毒化合物，优选对抗不同靶标的新的抗病毒化合物。