[发明专利]VISTA激动剂和拮抗剂抑制或增强体液免疫的用途

说明书

本发明涉及单独使用VISTA激动剂或与其他免疫抑制剂，优选地另一种体液免疫抑制剂，诸如iNOS/NO促进剂或一氧化氮或PD‑1或PD‑L1激动剂或CD40拮抗剂相结合来治疗或预防其中体液免疫抑制在治疗上是有益的病症。本发明还涉及单独使用VISTA拮抗剂或与其他免疫激动剂，优选地另一种体液免疫增强剂，诸如iNOS/NO抑制剂或PD‑1或PD‑L1拮抗剂或抗CTLA‑4抗体或CD40激动剂相结合来治疗或预防其中体液免疫增强在治疗上是有益的病症。另外，本发明涉及单独使用VISTA拮抗剂或与另一种免疫激动剂，例如iNOS/NO抑制剂或CD40激动剂相结合来促进治疗性和预防性疫苗，例如抗肿瘤和抗病毒疫苗的功效。

相关申请

本申请要求2014年6月11日提交的美国临时序列号62/010,736的优先权。该申请以引用方式全文并入本文。

发明领域

本发明涉及VISTA调节(抑制)B细胞反应的发现。基于该发现，本发明涉及单独使用VISTA激动剂或与其他免疫抑制剂(immune suppresser)诸如iNOS/NO抑制剂相结合来抑制B细胞反应以及治疗其中降低的B细胞反应在治疗上是有益的病症。另外，本发明涉及单独使用或结合使用VISTA拮抗剂来促进B细胞反应以及治疗其中增强的B细胞反应在治疗上是有益的病症。

髓源性抑制细胞(MDSC)对T细胞反应的抑制在肿瘤微环境中是明确的。本发明人证实了(2013,J.Viral.87:2058-2071)在LP-BM5逆转录病毒感染易感B6小鼠的过程中对单核MDSC的诱导，这导致明显的免疫缺陷。这些MDSC在离体抑制分析中不仅抑制了T细胞反应还抑制了B细胞反应。虽然MDSC对经刺激的T细胞增殖和IFN-γ生成的抑制几乎完全依赖于iNOS/NO，但MDSC对B细胞反应的抑制仅有大约50％依赖于iNOS/NO，如通过使用iNOS抑制剂和iNOS敲除小鼠作为MDSC来源所显示。

在这里，我们通过调查VISTA(一种新近描述的负向检查点调节剂)，进一步研究了在B细胞反应的MDSC抑制中的另外抑制机理。使用抗VISTA阻断抗体和LP-BM5感染的VISTA-/-MDSC，B细胞反应的MDSC抑制部分依赖于MDSC表达的VISTA。组合使用阻断iNOS/NO和VISTA两者的试剂导致对B细胞反应的MDSC抑制的相加(如果不是协同)消除。这些结果与MDSC在LP-BM5诱导的免疫缺陷中的作用相符，并在对B细胞反应的MDSC抑制正在进行研究的领域中强调了涉及多样且独特的抑制途径。

发明内容

如上所述，本发明涉及VISTA调节(抑制)B细胞反应的发现。基于该发现，本发明涉及使用VISTA激动剂来抑制B细胞反应以及治疗其中降低的B细胞反应在治疗上是有益的病症。另外，本发明涉及使用VISTA拮抗剂来促进B细胞反应以及治疗其中增强的B细胞反应在治疗上是有益的病症。

具体地讲，将激动性抗人VISTA抗体或抗体片段或VISTA多肽(例如VISTA融合蛋白)用于治疗其中期望降低B细胞反应的人病症。具体地讲，这在治疗其中疾病病理学中涉及到B细胞反应的自身免疫、过敏或炎性病症时在治疗上可能是期望的。

另外，拮抗性抗人VISTA抗体或抗体片段或VISTA多肽(例如VISTA片段和缀合物)可单独使用或与抗原和可能另一种免疫激动剂相结合，以便治疗其中期望增加B细胞反应的人病症。具体地讲，这在治疗癌症、感染性疾病以及在促进疫苗(例如预防性疫苗和治疗性疫苗)在引起对所需抗原(例如肿瘤抗原、自身抗原、或对感染因子或由感染因子感染的细胞特异性的抗原)的保护性B细胞免疫反应的功效时在治疗上可能是期望的。