[发明专利]用于使用网络失调鉴定药物作用机制的方法和系统

说明书

本文公开了使用网络失调来鉴定化合物的作用机制的技术。示例性方法可包括选择涉及至少第一基因的至少第一相互作用，测定第一基因和处于对照状态中的一个或多个基因的基因表达水平的第一n维概率密度，测定在使用至少一种化合物处理后所述第一基因和一个或多个基因的基因表达水平的第二n维概率密度，估算第一概率密度与第二概率密度之间的变化，以及确定所估算的变化是否是统计上显著的。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2014年5月9日提交的美国临时申请系列号61/991,005和于2014年7月21日提交的美国临时申请系列号62/027,045的优先权，这些申请通过引用整体并入本申请。

关于联邦资助的研究的声明

本发明是借助政府支持在由美国国立卫生研究院(NIH)授予的资助号U01 CA164184、U01 HL 111566和U54 CA 121852资助下完成的。政府对本发明具有一定的权利。

发明背景

化合物的作用机制(MoA)可被定义为化合物籍以产生其药理作用的生物化学相互作用物和效应物的集合，所述作用机制通常是细胞环境特异性的。MoA可用于新药的开发，了解新药的副作用，以及药物重新定位。然而，这样的鉴定可能具有挑战性，是昂贵的，并且需要大的实验设置。

通过某些实验和计算策略仅部分解决这些挑战。许多实验方法依赖于直接结合测定，诸如亲和纯化或亲和层析测定。这些方法通常可被局限于鉴定高亲和力结合靶标，而不是负责化合物在组织中活性的全蛋白库。因此，这些方法可能错过某些间接效应物，以及可具有期望的药理学性质或驱动不期望的副作用的低亲和力结合靶标。例如，可以针对所有激酶筛选蛋白激酶抑制剂，但是可错过其他相关靶标，如通过MET酪氨酸受体激酶抑制剂tivantinib作为微管抑制剂的重新分类所显示的。另外，某些方法仅适合于体外研究，并且可错过由旁分泌、内分泌体内和接触信号产生的以及特定组织环境中的复杂效应。

虽然也已开发了化学信息学方法，但是某些技术通过利用结构和基因组信息的整合、文本挖掘算法或用于数据挖掘的机器学习方法来评估MoA相似性或特异性小分子/靶标相互作用。因此，它们可以依赖于药物分子和靶蛋白质二者的详细三维结构或者依赖于相关MoA化合物的现有知识(来源于文献或数据库)。

还已经结合用于MoA分析的计算方法开发了基于在化合物于细胞系中的扰动后系统基因表达谱(GEP)的技术。这些技术的范围可以为基于差异表达分析以比较未知MoA的新化合物的简单功能基因表征到扰动GEP的大参考汇编。后者可使用多种相似性度量来评估代表疾病相关细胞系对具有确定的MoA的化合物的扰动或RNAi介导的基因沉默测定的响应的GEP的相似性。然而，某些方法本质上大多是比较性的，因此不太适合MoA的从头阐明或识别微妙的MoA差异，从而导致例如不希望的毒性。

另一个选择是基于网络的方法，所述方法不是集中于个体基因的特征，而是通过整合其相互作用伴侣或途径的表达来估算基因产物活性的变化。这可以允许使用环境特异性知识和分子相互作用数据，同时还通过整合多个基因的信号来提供稳健性。然而，某些方法或者依赖于介导化合物活性的途径的事先知识，使得它们不适合于全基因组分析，或者需要非常大的样本大小(n＞100)，因此使得它们即使对于小的化合物文库也是不切实际的。

因此，需要开发用于鉴定化合物作用机制的改进方法。

发明概述

本发明公开的主题提供了用于鉴定化合物的作用机制的方法和系统。