[发明专利]用于治疗癌症的联合方法

说明书

本发明涉及治疗肿瘤的方法，所述方法包括经由直接注射或全身施用或囊内施用而递送溶瘤病毒或溶瘤病毒的RNA至所述肿瘤或癌症，联合经由全身途径将免疫刺激物质共同施用至哺乳动物。

领域

本发明涉及治疗肿瘤的方法，所述方法包括经由直接注射或全身施用而递送溶瘤病毒或溶瘤病毒的RNA至肿瘤或癌症，联合经由全身途径将免疫刺激物质共同施用至哺乳动物。

相关申请

该申请要求于2014年2月27日提交的标题为“用于治疗癌症的联合方法”的澳大利亚临时专利申请第2014900647号的优先权权益，将其全部内容通过引用并入本文。

背景

在最近的临床试验中，用于黑素瘤治疗的数种新免疫治疗方法显示有希望的结果。在2011年3月，由美国食品药品管理局(FDA)批准了基于抗体的疗法——伊匹单抗(ipilimumab)，在III期临床试验中，其在患有转移性黑素瘤的患者中表现出改善的总存活。伊匹单抗(商品名：Bristol-Myers Squibb)是靶向细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)(CD152)蛋白的单克隆抗体。已知通过CTLA-4的信号转导对细胞毒性T-淋巴细胞(CTL)具有抑制作用，用伊匹单抗阻断该抑制信号，CTL能够成功地靶向破坏癌细胞。在黑素瘤患者中，相比于用糖蛋白100(gp100)肽疫苗治疗的患者的6.4个月的总存活，单独用伊匹单抗的总存活是10.1个月[Hodi,et al.,2010]。在III期研究中，在单独进行伊匹单抗治疗之后，先前治疗的晚期黑素瘤患者的应答率是11％，以及在对未经治疗的患者进行伊匹单抗加达卡巴嗪(dacarbazine)疗法中应答率是15％[Hodi,et al.,2010；Robert,etal.,2011]。在这些试验中，清楚地显示用伊匹单抗具有改善的总存活，如明显的是，死亡的概率降低34％(与疫苗相比)和28％(与单独的达卡 巴嗪相比)。当伊匹单抗与达卡巴嗪联合使用时，与达卡巴嗪单一疗法的8.1个月相比，最佳总应答的中值持续时间是19.3个月。

癌症免疫疗法所靶向的另一免疫关卡分子是活化的T细胞、B细胞和骨髓细胞的表面上存在的程序性细胞死亡1(PD-1)(CD279)[Keir,et al.,2008]。当程序性细胞死亡1配体1(PD-L1)(CD274)或PDL-2(CD273)分子与PD-1受体结合时，T细胞被抑制，由此限制了潜在的抗肿瘤应答。当前，存在一系列这样的抗体，其被设计来靶向PD-1和PD-L1作为刺激抗肿瘤T细胞免疫力的工具，即纳武单抗(nivolumab)(BMS-936558,Bristol-Myers Squibb)和抗PD-L1抗体BMS-936559[Brahmer,et al.,2012；Topalian,et al.,2012]。这些针对PD-1和PD-L1的抗体与CTLA-4联合已被用于一系列临床前研究以及III期人体试验中[Curranet al,2010；Merelli,2014；Ott et al,2013]。

柯萨基病毒(Coxsackievirus)A21(CVA21)是天然存在的小核糖核酸病毒，其具有优选感染并破坏携带病毒细胞进入受体细胞内粘附分子-1(ICAM-1)和/或衰变加速因子(DAF)的恶性细胞的能力。先前，在一系列利用免疫缺陷小鼠的临床前异种移植模型中，我们已证明了CVA21针对黑素瘤细胞，以及针对诸如乳腺癌、前列腺癌、结肠直肠癌和卵巢癌的其它癌症[Shafren,et al.,2004；Au,et al.,2005；Au et al.,2007；WO2001/037866]；和针对血液癌[WO/2006/017914]的功效。

仍需要用于治疗、缓解或预防癌症的新的且改善的方法以及改善患有肿瘤或癌症的对象存活的方法。

发明概述