[发明专利]用IL-20拮抗剂治疗炎性疼痛

说明书

用IL‑20拮抗剂减轻患有或易患炎性疼痛的对象的炎性疼痛，该拮抗剂可以是阻断由IL‑20介导的信号转导通路的抗体。这些抗体包括特异性阻断IL‑20信号转导通路的抗IL‑20抗体和抗IL‑20R抗体。

相关申请的交叉引用

本申请要求2014年4月1日提交的美国专利申请号14/242,574的优先权，其内容通过引用全文纳入本文。

发明背景

产生疼痛的刺激通过初级感觉神经元的神经末端被检测到，其细胞体在感觉神经节例如背根神经节(DRG)中发现。信号，以动作电位的形式，沿初级感觉神经纤维被传送到脊髓的背角，并从那里被传递到更高级的大脑中心，在大脑中心它被解释为疼痛。初级感觉神经元能被广泛的热、机械和化学刺激所激活。损伤或炎症释放一系列的炎症介质，其增加了感觉神经元对有害的热或机械刺激的敏感性。

白细胞介素IL-20(IL-20)是IL-10家族成员之一，IL-10家族成员包括IL-10、IL-19、IL-20、IL-22、IL-24、和IL-26。Blumberg等人，2001，细胞，104：9-19；Pestka等人，2004，免疫学年度评论22：929-979。IL-20在单核细胞、上皮细胞和内皮细胞中表达，并通过激活异源二聚体受体复合物的IL-20R1/IL20R2或IL-22R1/IL20R2而作用于多种细胞类型。Dumoutier等人，2001，免疫学杂志167：3545-3549。已发现IL-20参与各种炎性疾病，如牛皮癣(Blumberg等人，2001；Sa等人，2007，J Immunol 178：2229-2240和Wei等人，2005，ClinImmunol 117：65-72)、类风湿性关节炎(Hsu等人，2006，Arthritis Rheum 54：2722-2733)、动脉粥样硬化(Caligiuri等人，2006，Arterioscler Thromb Vasc Biol 26:1929-1930和Chen等人，2006，Arterioscler Thromb Vasc Biol 26：2090-2095)、缺血性中风(Chen等人，2009，J Immunol 182：5003-5012)和肾衰竭(Li等人，2008，Genes Immun 9：395-404)。还可参见Wei等人，2006，J Biomed Sci 13：601-612。

发明概述

本发明内容是基于意外的发现，即IL-20可能参与炎性疼痛的敏化，并且抑制IL-20信号通路的抗体可成功地在具有诱导的炎症疼痛的小鼠中抑制机械性痛觉超敏。

因此，本发明的一个方面涉及用于缓解对象疼痛例如炎性疼痛的方法，它包括给予有需要的对象缓解疼痛有效剂量的IL-20拮抗剂。在一些实施方式中，IL-20拮抗剂是抑制IL-20介导的信号转导通路的抗体，如结合于IL-20蛋白(如，人IL-20)的抗体或结合于IL-20受体(如，人IL-20受体)的抗体。用于本文描述方法中的任何抗体，可以是全长抗体或其抗原结合片段。或者，抗体可以是人抗体、人源化抗体、嵌合抗体或单链抗体。

在一些实施方案中，在本文所述任何方法中使用的抗体可以是单克隆抗体mAb7E，或其抗原结合片段，或它们的功能性变体。在一实施例中，mAb7E的功能性变体含有与mAb7E相同的互补决定区(CDR)。在另一实施例中，功能性变体是mAb7E的人源化抗体。该人源化抗体可包括重链可变区(V_H)，其包括SEQ ID NO:8的氨基酸序列；和轻链可变区(V_L)，其包括SEQ ID NO:12或SEQ ID NO:13的氨基酸序列。