[发明专利]miRNA-543-3p在帕金森病的诊断和治疗中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及miRNA-543-3p在帕金森病的诊断和治疗中的应用。

背景技术

帕金森病(PD)是一种常见的神经变性疾病，患者会出现静止性震颤、肌强直、运动 迟缓、姿势步态异常，许多患者还伴有嗅觉丧失、抑郁以及痴呆等症状，病情呈进行性加重， 晚期往往全身僵硬，生活不能自理，是中老年人常见的致残疾病之一，严重影响患者的生活 质量，给社会和家庭带来沉重的负担。帕金森病的主要病理变化表现为中脑黑质多巴胺能 神经元进行性变性和死亡；残存神经元内出现嗜酸性蛋白包涵体(Lewybody，LB)，纹状体 内多巴胺显著减少。尽管PD的病因仍不甚明确，人们通过对各种动物与细胞模型的研究发 现，谷氨酸兴奋性毒性、神经炎性反应、神经再生抑制、氧化应激、线粒体功能障碍、凋亡等 参与了黑质多巴胺能神经元死亡的病理过程。在众多PD病因学说中，兴奋性氨基酸毒性学 说是国内外研究的热点，而谷氨酸转运体是这一学说的关键环节。兴奋性氨基酸(尤其是谷 氨酸)与PD发生、发展的相关性研究，已经成为国际学术界的一个前沿课题。研究表明，谷氨 酸通过其受体介导的兴奋性毒性在PD的发生和发展过程中发挥了重要作用^[1]。

谷氨酸(glutamate,Glu)是中枢神经系统兴奋性突触传递的主要神经递质。神经 末梢释放的谷氨酸主要由神经元细胞和神经胶质细胞上的谷氨酸转运体(glutamate transporter)回收入细胞膜内，以终止谷氨酸能神经传递，并使胞外谷氨酸浓度保持在较 低水平，以免神经元遭受高浓度谷氨酸的兴奋性毒性效应。谷氨酸的分布具有区域依赖性， 大部分位于细胞内，极少部分位于胞外，跨膜浓度梯度大约是几千倍。由于胞外没有谷氨酸 代谢酶，快速移走胞外谷氨酸的唯一方法是谷氨酸转运体摄取。在生理条件下，位于神经元 和神经胶质细胞上的谷氨酸转运体迅速摄取谷氨酸，有效地抑制了细胞外谷氨酸的堆积。 病理情况下，谷氨酸转运体对谷氨酸的摄取能力降低，甚至出现向细胞外的逆转运，导致细 胞外谷氨酸浓度上升，兴奋谷氨酸受体，导致黑质多巴胺能神经元变性或坏死。真核生物高 亲和力谷氨酸转运体(excitatoryaminoacidtransporter,EAAT)分为GLAST(EAAT1) GLT-1(EAAT2)、EAAC1(EAAT3)、EAAT4和EAAT5等5个亚型。五个亚型之间氨基酸序列的同源 性约为50％。GLT-1和GLAST主要表达于脑内的胶质细胞，GLT-1主要表达于前脑、海马、大脑 皮层和纹状体等部位，GLAST在小脑的Bergmann胶质细胞表达较高，在脊髓和前脑也有少量 表达。GLT1和GLAST不仅可单独表达在不同神经胶质细胞，亦可同时表达于同一细胞的不同 部位。清除聚积的谷氨酸，防止兴奋毒性主要由GLT-1和GLAST完成。星形胶质细胞通过其谷 氨酸转运体可以清除细胞间隙80％以上的谷氨酸，从而保护神经元免受谷氨酸兴奋性毒性 损伤。EAAC1主要表达于突触后神经元，特别是树突干和树突棘部位。EAAT4局限在小脑浦肯 野细胞。EAAT5则局限于视网膜，表达于光感受器、双极细胞、无长突细胞和胶质细胞。