[发明专利]一种二肽基肽酶抑制剂的合成方法

说明书

技术领域：

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种二肽基肽酶抑制剂的合成方法。

背景技术

原研专利CN200680042863.9中报道了一种曲格列汀的合成方法，其合成路线如 下：

该路线步骤较长，步骤二中使用氰化亚铜等有毒试剂，(R)-3-氨基哌啶的氨基没 有得到保护，与2-[[6-氯-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟苄腈 反应会产生一定的杂质。

专利CN201210130426.X中报道了一种曲格列汀的合成方法，其合成路线如下：

该路线中使用了易燃易爆试剂NaH和剧毒试剂碘甲烷，(R)-3-氨基哌啶的氨基没 有得到保护，与2-[[6-氯-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟苄腈 反应会产生一定的杂质

技术方案

针对上述文献不足之处，本发明对其合成路线进行了重新设计，以(R)-3-Boc-氨 基哌啶(2)和6-氯-3-甲基尿嘧啶(3)为起始原料，发生取代反应，得到(R)-3-Boc-1-(3-甲 基尿嘧啶基)氨基哌啶(4)；4在2-氰基-5-氟溴苄的作用下，发生N-烷基化反应，得到2-[[6- [(3R)-3-Boc-氨基-1-哌啶基]-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟 苄腈(5)；5在盐酸作用下脱叔丁氧羰基得到曲格列汀(6)，曲格列汀与琥珀酸成盐，得到最 终化合物琥珀酸曲格列汀(1)。此制备方法简便易行、收率高，质量好，便于工业化生产，合 成路线如下：

本发明的优选过程

第一步反应的优选过程

表1第一步反应PH调节剂的选择

PH调节剂 PH调节剂用量 反应条件 转化率 收率 碳酸氢钠 3.0eq 80℃，6h 99％ 85％ 碳酸钠 1.5eq 80℃，5h 99％ 76％ 碳酸钾 1.5eq 80℃，4h 100％ 68％