[发明专利]一种卡格列净α、β异构体的分离方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及一种卡格列净α、β异构体，具体来说是一种卡格列净α、β异构体的分离方法。

背景技术

卡格列净又名坎格列净(Canagliflozin,结构式如下式所示)，商品名为Invokana。化学名为(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)-4-甲基-苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇，化学分子式为C₂₄H₂₅FO₅S。卡格列净是是由强生旗下杨森制药公司开发的一种SGLT2抑制剂药物，能将葡萄糖分解后通过肾脏排出体外的方式来降低血糖水平，临床研究显示卡格列净单独治疗II型糖尿病时具有服用安全，耐受性好、有明显的减肥效果及良好的血糖控制。

卡格列净异构体分为α构型和β构型，但只有β构型卡格列净具有药理活性。经合成得到卡格列净产品中可能存在α构型杂质，影响药品的品质。因此控制α构型含量对于提高抗糖尿病类药物质量，保证广大用药者的安全性具有重要的意义。

发明内容

针对现有技术中的上述技术问题，本发明提供了一种卡格列净α、β异构体的分离方法，所述的这种卡格列净α、β异构体的分离方法解决了现有技术中的卡格列净产品中存在α构型杂质，影响药品的品质的技术问题。

本发明提供了一种卡格列净α、β异构体的分离方法，采用高效液相色谱仪，

以C18柱为色谱柱，以乙腈和水组成的混合液为流动相，采用如下的色谱分

离条件进行分离：

流动相流速为0.80～1.20mL/min；

色谱柱温度为20～40℃；

进样量为8～12μL；

检测波长为200～254nm；

所述流动相按体积比计算，乙腈：水为38～47：53～62。

进一步的，上述的一种卡格列净α、β异构体的分离方法的具体步骤为：称取卡格列净样品，在一个容器中加入乙腈和水组成的流动相，所述流动相按体积比计算，乙腈∶水为43∶57，所述的样品和流动相的质量体积比为20mg∶10mL，采用高效液相色谱仪，色谱分离条件为：流动相流速为1.00mL/min；色谱柱温度为25℃；进样量为10μL；检测波长为210nm；先出峰的化合物为卡格列净β异构体，后出峰的化合物为卡格列净α异构体。

进一步的，所述的色谱柱为PhenomenexLuna5μC18(2)100A柱。

具体的，色谱柱为PhenomonexLuna5μC18(2)100A250×4.6mm柱、PhenomonexGemini5μC18110A150×4.6mm柱、DIKMADiamonsil5μC18(2)250×4.6mm柱、AgilentZORBAX300SB-C183.5μm150×4.6mm柱，优选为PhenomonexLuna5μC18(2)100A250×4.6mm柱。

进一步的，所述的流动相流速为1.00mL/min。

进一步的，色谱柱温度为30℃。

进一步的，检测波长为210nm。

进一步的，所述的进样量为10μL。

进一步的，所述流动相按体积比计算，乙腈∶水＝43∶57。

进一步的，所用的高效液相色谱仪为戴安UltiMate3000。

本发明由于采用了高效液相色谱法对卡格列净α、β构型进行分离，能够有效的将α、β构型在色谱图中完全分离，其分离度可达1.35～3.95，并准确的测出了其光学异构体的含量，解决了其质量控制问题，确保了最终产品卡格列净的质量，为工业化大生产带来了巨大的社会意义，具有很强的实用性。

本发明和已有技术相比，其技术进步是显著的。本发明的方法灵敏度高，分离度良好，结果准确可靠，适用于卡格列净的光学质量控制。

附图说明

图1为实施例1中卡格列净消旋体样品的色谱分离图，保留时间为15.038min的为β构型，保留时间为16.733min的为其对应的α构型，两者的分离度为3.62。

图2为实施例2、3、4中卡格列净消旋体样品的色谱分离图，保留时间为14.808min的为β构型，保留时间为16.568min的为其对应的α构型，两者的分离度为3.77。

图3为实施例5中卡格列净单构型的色谱分离图，保留时间为14.773min的为β构型。