[发明专利]一种以异戊醛为原料合成普瑞巴林的方法

说明书

技术领域

本发明涉及普瑞巴林的技术领域，尤其涉及一种以异戊醛为原料合成普瑞巴林的方法。

背景技术

普瑞巴林(Pregbalin)，化学名称为(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸，是Pfizer公司研发的新型γ-氨基丁酸(GABA)受体拮抗剂。2004年7月首次经欧盟批准以商品名Lyrica上市，用于治疗成年患者的部分癫痈发作。2005年6月经美国食品与药品管理局(FDA)批准在美国上市。2006年3月，增加了新的适应症，用于治疗广泛性焦虑障碍和社交性焦虑障碍，2009年又获准用于治疗脊髓损伤、外伤、多发性硬化症、糖尿病性神经疼痛和带状疤疹神经疼痛，使其临床应用得到进一步扩展，成为全球畅销药之一。其结构如式1所示：

中国专利CN101555240A公开了一种普瑞巴林的制备方法，该方法采用非均相氢化催化剂催化氢化3-氰基-5-甲基-己-3-烯酸乙酯制备3-氨基甲基一5一甲基乙酸后，再通过(S)-扁桃酸拆分，得到(S)-普瑞巴林。该方法所采用的原料来源较难，普瑞巴林总收率不高，且产品的纯度较低。

发明内容

有鉴于此，本发明提供一种以异戊醛为原料合成普瑞巴林的方法，经该方法得到的提纯产品的纯度较高和收率。

一种以异戊醛为原料合成普瑞巴林的方法，包括以下步骤：

(1)将异戊醛和丙二酸二乙酯以由二正丙胺和乙酸的混合物为催化剂、在环己烷溶剂中进行Knoevenagel缩合反应，得到2-羧乙基-5-甲基-2-己烯酸乙酯(化合物A)，反应式如下，

(2)将所述2-羧乙基-5-甲基-2-己烯酸乙酯同氰酸在碱的醇溶剂中进行迈克尔加成，得到2-羧乙基-3-氰基-5-甲基己酸乙酯(物质B)，反应式如下，

(3)将物质B同以氯化锂为催化剂于由DMSO和水所组成的溶剂中在加热条件下进行脱酸反应，得到3-氰基-5-甲基己酸乙酯(物质C)，反应式如下，

(4)将物质C在碱性条件下进行水解反应，得到3-氰基-5-甲基己酸(物质D)，反应式如下，

(5)将物质D以雷尼镍为催化剂进行催化加氢，得到3-(氨甲基)-5-甲基己酸的外消旋体(物质E)

(6)将物质E采用脂肪酶Lipolase100T进行手性拆分，得到普瑞巴林(化合物F)，反应式如下，

作为本发明的步骤(1)，其反应的历程为，首先丙二酸二乙酯的亚甲基受两个吸电子基团羧乙基的影响，具氢离子具有强烈的离去倾向而在二正丙胺弱碱的作用下产生亚甲基的碳负离子。由该碳负离子作为亲核试剂进攻异戊醛的羰基，从而完成加成的历程；第二步，加成产物上的羟基与邻位碳上的氢发生消去反应。由于与羟基相邻的碳原子，一个是位于羰基碳的邻位上，另一个位于丙二酸二乙酯上的亚甲基，在消去反应阶段，存在着两种选择消去的产物，因而本反应存在一定的副产品。催化剂的用量较佳地为0.6～1，以异戊醛和丙二酸二乙酯的总质量为1计。催化剂的配比，不做特别限定，例如可以为1:0.8～1.4。至于环己烷溶剂的用量可根据实际需要做常规调整，其用量多少对收率无明显影响，例如其用量可以为50ml，以二正丙胺的质量为1g计。

本发明不对异戊醛和丙二酸二乙酯的物质量(摩尔数)之比作出具体的限定。为了提高该步反应的收率，可使得丙二酸二乙酯稍微过量，两者的物质量可以1:1.05～1.14，优选为1:08。反应的温度以70～80℃为宜，于此反应温度基础下反应时间以6～12h为宜，少于该反应时间，则该步骤的收率相应下降，但多余该反应时间，并不可提高收率。。

作为本发明的迈克尔加成反应，其反应的原理已为本领域技术人员所了解，在此不再赘述。本发明的迈克尔加成反应温度例如可以为20～35℃，于该温度的基础上，可将反应时间选择为2～4h。氰酸的用量理论上与加成的底物等摩尔，但氰酸作为亲核试剂，基于该步反应的收率，可使得氰酸稍微过量，两者的物质量可以1.02～1.08，优选为1:1.05。至于，该步反应的场所醇溶剂，以C₁～C₄醇，例如乙醇、异丙醇、甲醇等。至于碱，可采用无机碱，例如氢氧化钠、氢氧化钾等。