[发明专利]一种磷酸特地唑胺的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药合成领域，具体而言，涉及一种磷酸特地唑胺的合成方法。

背景技术

磷酸特地唑胺(Tedizolidphosphate)，(R)-3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮磷酸二氢酯(式一)，是CubistPharmaceuticals申请的用于治疗金黄色葡萄球菌(包括耐甲氧西林菌株、甲氧西林敏感菌株)和各种链球菌属和粪肠球菌等革兰氏阳性细菌引起的急性细菌性皮肤和皮肤结构感染(ABSSSI)；于2014年6月20日获得FDA批准上市，商品名为SIVEXTRO。

磷酸特地唑胺属于第二代恶唑烷酮类抗生素，临床试验数据结果表明，该药物对一些细菌的体外抑制活性要比利奈唑胺高2～8倍，在胃肠道和血小板减少方面的不良反应要比第一代产品利奈唑胺少，耐药性的发生率也更低。

关于磷酸特地唑胺的制备方法已有研究报道，专利WO2005058886、WO2010042887和《EuropeanJournalofMedicinalChemistry》2011年第46期第1027～1039页均报道了磷酸特地唑胺及其类似物以及相关中间体的合成方法，这些方法都有类似的共同点，在制备特地唑胺时均采用了将片段II与片段III偶联制备；在制备磷酸特地唑胺时，均采用了三氯氧磷与特地唑胺反应，如下所示：

有机锡试剂的制备和使用对设备和环境要求都比较高，存在环境污染隐患；在制备过程中，由于三氯氧磷活性高，导致副产物杂质增加，反条件苛刻，反应中需要无水，低温。

专利104592218A报道了特地唑胺的合成路线，如下所示：

该路线合成步骤长，用到了叠氮钠和碘甲烷等有毒试剂，不适合放大生产。

专利104610359A报道了以特地唑胺为起始原料，与焦磷酸苄酯反应，生成磷酸特地唑胺的二苄酯，脱除苄基后制备磷酸特地唑胺的合成路线，如下所示：

该反应的存在起始原料特地唑胺的价格昂贵，不易获得的问题。

有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的目的在于提供一种磷酸特地唑胺的合成方法，所述的磷酸特地唑胺的合成方法具有工艺简单、反应条件温和、收率高等优点。

为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：

一种磷酸特地唑胺的合成方法，按照如下路线合成：

其中，X为氯、溴或碘；

Y为氯、溴或羟基；

R₁和R₂分别独立地为C₁-C₈的烷基、C₃-C₆的环烷基、C₁-C₈的烷氧基、苯基、苄基或烯丙基。

上述的磷酸特地唑胺的合成方法包括以下合成步骤：

第一步，碱性条件下，化合物5与化合物6发生酯化反应生成化合物4；

第二步，在惰性环境中，在碱和钯催化剂作用下，化合物4与化合物3发生偶联，生成化合物2；

第三步，化合物2的磷酯基脱除R₁和R₂得到磷酸特地唑胺(化合物1)。

本发明选用特定原料，按照上述路线进行反应得到磷酸特地唑胺，所使用的原料无毒、易得、成本低，并且可在温和条件下进行反应，工艺简单，收率高，适于大规模生产应用。

第一步反应中碱性条件所使用的碱包括三乙胺、吡啶、异丙基二乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、正丁基锂、仲丁基锂、二异丙基氨基锂、氨基钾和氨基钠中的一种或多种，优选包括钠氢和氢氧化钠中的一种或两种。选用特定碱，有助于维持体系稳定，保证第一步反应充分进行，提高收率。

第一步反应中所述化合物6包括氯磷酸二甲酯、氯磷酸二乙酯、氯磷酸二苄酯、磷酸二甲酯、磷酸二乙酯和磷酸二苄酯中的一种或多种，优选包括氯磷酸二乙酯和氯磷酸二苄酯中的一种或两种。选用特定化合物6，有助于其与化合物5充分反应，提高收率。

第一步反应中所用溶剂包括二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、丙酮、乙腈、乙酸异丙酯和吡啶中的一种或多种，优选包括四氢呋喃和二氯甲烷中的一种或两种。选用特定溶剂，有助于维持体系稳定，保证第一步反应充分进行，提高收率。