[发明专利]一种酶催化多组分反应合成环肽的方法

说明书

本发明公开了一种酶催化多组分反应合成环肽的方法，所述方法，包括在液相体系中，将二胺、异腈、醛在酶的催化作用下发生反应，得到环肽。本发明的酶催化多组分反应合成环肽的方法，将二胺引入多组分反应，在酶的催化下通过分子间扩链和分子内成环制备含有不同数量的肽键单元的环肽；不需要其他的催化剂或者缩合剂，高效构建直链肽分子，并在原位诱导环化实现环肽的合成，尤其在有水的作用下，生成的环肽纯度高于95％。

技术领域

本发明涉及一种环肽的合成方法，具体涉及一种酶催化多组分反应合成环肽的方法。

背景技术

环肽具有优异的抗菌、抗肿瘤、抗免疫活性，并且能形成受限构象，与相应线性肽相比其在生物体内具有更好的抗酶解和抗化学降解的能力。受限构象在药物设计中被称为“特权结构(Privileged Structures)”，具有受限构象的环肽还具有更好的特异性和靶向亲和力，因此环肽已经广泛应用于医药、材料等领域。

自20世纪40年代首个环肽(Gramicidin S)被发现以来，环肽的合成通常以氨基酸为原料，通过内酰胺化作用、内酯化作用、连接反应(ligation reactions)、巯基-硫酯交换反应等化学方式完成肽链的头尾环合，或通过模板法环化反应、金属离子辅助环化反应、静电可控环化反应、叠氮-炔环加成反应、关环复分解反应等方法引入构象元素进而完成链端基的连接。但是，这些方法仍然有很大的缺点，例如：绝大多数反应体系为高稀溶液(10^-3～10^-4mol/L)，需要筛选特定金属离子、添加剂(催化剂、缩合剂等)，后期分离纯化复杂，以及线性肽前体活性基团保护方法繁琐等。因此，在液相中用非氨基酸法高效构建直链肽分子，并在原位诱导环化实现环肽的合成方法具有十分重要的意义。

1850年，Strecker发现胺、醛(酮)、氰化氢的三组分反应(Strecker反应)可以合成氨基酸，随后合成化学家对于多组分反应的研究兴趣日益增长。Passerini反应，Ugi反应和铜催化三组分反应已经用于高效合成功能小分子及拓扑结构可控的序列规整高分子。虽然，很多研究者尝试通过多组分反应体系来合成环肽，但到目前为止只能够通过Ugi四组分反应合成出模拟环肽(cyclic peptidomimetics)，其结构中不具备肽键单元。

Ostaszewski等利用新型Ugi三组分反应体系一当量醛、两当量胺和一当量异腈在酶的催化作用下成功制备了二肽，但是二肽的端基都是惰性基团，无法进一步成环。

发明内容

本发明的目的在于，为了解决现有技术中利用多组分反应制备环肽过程中存在的难以在分子间扩链或者分子内成环的问题，提供一种在酶的催化作用下，既易于在分子间扩链也易于在分子内成环的环肽的合成方法。

为了达到上述目的，本发明的技术方案如下：

一种多组分反应合成环肽的方法，包括在液相体系中，将二胺、异腈、醛在酶的催化作用下发生反应，得到环肽。

反应过程如下所示：

上述多组分反应合成环肽的方法中，所述二胺、异腈、醛按摩尔比1：1：1进行反应。

上述多组分反应合成环肽的方法中，所述液相体系为水、氯仿中的一种或两种。

上述多组分反应合成环肽的方法中，优选的，所述液相体系为水。

上述多组分反应合成环肽的方法中，二胺、异腈或醛在液相体系中的浓度分别为0.06～0.5mol/L。

上述多组分反应合成环肽的方法中，所述酶为脂肪酶。

上述多组分反应合成环肽的方法中，优选的，所述脂肪酶为南极假丝酵母脂肪酶(Candida antarctica lipase)。