[发明专利]一种头孢丙烯的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及头孢丙烯合成领域，特别地，涉及一种生物法合成头孢丙烯的方法及由该方法合成的头孢丙烯。

背景技术

头孢丙烯(cefprozil)化学名：该品为(6R,7R)-7-[[(2R)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰]氨基]-8-氧代-3-[(Z)-丙-1-烯基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸水合物，是一种第二代口服型的头孢抗生素。头孢丙烯为第二代头孢菌素类抗生素，具广谱抗菌作用，药用为一水合物，对化脓性肺炎和无乳链球菌、对甲氧西林敏感的金葡菌作用强，对流感嗜血菌等也有抑制作用。杀菌机制是阻碍细菌细胞壁合成，安全性好，不良反应极低。

头孢丙烯

目前，国内外生产头孢丙烯的工艺路线有化学法和酶法，国内主要采用化学法合成头孢丙烯。化学法以7-氨基-3-丙烯基-4-头孢烷酸(7-APRA)为母核首先和三甲基氯硅烷在二氯甲烷中进行反应，再与氯甲酸乙酯和对羟基苯甘氨酸邓钾盐在二氯甲烷、DMF等溶剂中反应制得的混合酸酐缩合反应得到头孢丙烯DMF盐，最后头孢丙烯DMF盐经过转晶、精制得到成品头孢丙烯原料药。化学法在二氯甲烷、DMF等有机溶剂中进行合成，对有机溶剂的需求量大。反应需要在无水低温条件下进行、条件苛刻，过程复杂，产品的杂质多、纯度低。“三废”的产生量较多，对环境污染严重。因此，部分企业采取了生物法制备头孢丙烯，但目前国内报道的生物法大多反应周期长，收率低。

酶法以7-APRA和左旋对羟基苯甘氨酸甲酯(或其他衍生物)为底物利用青霉素酰化酶酶促合成头孢丙烯。《头孢丙烯合成工艺的研究_天津大学硕士论文2012孙百虎》中提到利用对羟基苯甘氨酸甲酯和对羟基苯甘氨酸乙二醇酯与7-APRA在PGA-450酰化酶的作用下催化控制PH=6.5下对接生成头孢丙烯。温度控制在25℃，需要12h完成。在反应过程中虽然没有有机溶剂的加入，但产生的杂质较多，产品纯度不高,反应周期长，如果缩短反应周期，转化率会大幅降低。

发明内容

针对现有技术的上述技术特征，本发明的目的是提供一种头孢丙烯的合成方法，以解决现有技术中酶法合成头孢丙烯反应周期长，杂质多，收率低的技术问题。

为达到上述目的，本发明是通过以下技术方案实现的：

一种头孢丙烯的合成方法，在酶存在下，母核7-APRA与左旋对羟基苯甘氨酸酯衍生物进行反应，在头孢丙烯析出之前，以纯度大于99％的头孢丙烯作为晶种加入到反应体系中。

作为优选的，所述晶种头孢丙烯的添加浓度≥0.2％w／v。

更为优选的，所述晶种头孢丙烯的添加浓度为0.2～2％w／v。

所述晶种头孢丙烯在反应开始后0～30分钟时加入。

所述酶为固定化酶青霉素酰化酶PGA-450、IPA-750或固定化酶合成用青霉素酰化酶。

所述左旋对羟基苯甘氨酸酯衍生物为左旋对羟基苯甘氨酸甲酯、左旋对羟基苯甘氨酸乙酯或左旋对羟基苯甘氨酸乙二醇酯。

所述反应体系为水；所述母核7-APRA和左旋对羟基苯甘氨酸酯衍生物溶解滴加或直接加入反应体系中。

作为优选的，所述反应的pH值为5.5-7.0、反应温度为5-25℃。

更为优选的，所述反应的pH值为6.0-7.0、反应温度为10-20℃。

所述合成方法制得的头孢丙烯HPLC含量大于99.5％。

本发明中，在头孢丙烯析出前加入头孢丙烯作为反应晶种，提高反应过程中头孢丙烯的结晶速度，极大的缩短了反应周期。

作为晶种的头孢丙烯纯度需大于99％，避免因加入的晶种引入新的杂质。晶种的纯度表示其中含杂量，因为不知道晶种中的杂质在加入后，会对反应造成何种影响，因而纯度不能低。当杂质过多时，作为晶种加入的头孢丙烯会增加反应体系的杂质量，使得反应过程中发生其他未知的副反应，这些副反应会降低后续所得头孢丙烯的纯度，增加过滤提纯的难度，使得此法不适于工业运用。

晶种既可以是不含水的头孢丙烯也可以含水量较高的头孢丙烯，既可以是酶法合成的头孢丙烯也可以是化学法合成的头孢丙烯。优选含水量为4.4～6.0％的头孢丙烯，由于其分子结构中仅含一个水分子，与新生成的头孢丙烯结构最接近，因而析出效果最优，此时晶种缩短反应周期的效果最优。