[发明专利]一种治疗冠心病的药物阿托伐他汀钙化合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗冠心病的药物阿托伐他汀钙化合物及其制备方法。

背景技术

阿托伐他汀钙(AtorvastatinCalcium)属于羟甲戊二酰CoA(HMG-CoA)还原酶抑制剂，通过抑制肝脏内HMG-COA还原酶及胆固醇的生物合成从而降低血浆中胆固醇和血清脂蛋白浓度，并通过增加细胞表面的肝脏低密度脂蛋白受体以增强低密度脂蛋白的摄取和代谢。阿托伐他汀钙可有效降低纯合子和杂合子家族性高胆固醇血症、非家族性胆固醇血症以及混合型脂类代谢障碍患者血浆总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白及甘油三酯水平，同时不同程度地升高高密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白Al水平。阿托伐他汀钙有10mg、20mg、40mg和80mg等多种规格，剂型有片剂、分散片、胶囊等。

阿托伐他汀钙它具有高亲脂性，水溶性差，且具有较强的苦味，对潮湿、光、热和低pH等均敏感，特别在低pH情况下可被降解成内酯的事实。阿托伐他汀钙在酸性环境中溶解性较差，在酸性环境下中，所有掺入药物配方中的阿托伐他汀钙都不能溶解，因为阿托伐他汀钙的溶解度低，使得不可能制备出生物活性稳定、效果一致的制剂。经检测，市售品(立普妥，辉瑞制药)在pH1.2盐酸介质中10min溶出度大概在36%左右。如何提高制剂稳定性及药物在酸性介质中溶出度一直困扰着药剂学人员。

阿托伐他汀钙在酸性条件下，具体的讲，是胃酸条件下会降解为其内酯形式，该内酯形式的分子并没有降脂活性，但是会引起众所周知的他汀类药物的肌痛的副作用。

众所周知，健康成人胃液成酸性，大致与0.1M盐酸相当，并且正常的药物胃排空时间大约为2小时左右，阿托伐他汀钙的固体制剂经口服后，在胃液中滞留2小时，无可避免地会发生降解。

对于阿托伐他汀钙不稳定的物质特性，曾有文献报道企图通过优化阿托伐他汀药物制剂配方工艺来解决这一难题。例如，在片剂制备的配方中加入碱性或缓冲剂(W000/35425、W094/16603)，即根据与专申请W001/93860中所描述的用于普伐他汀钠的方法类似方法增强阿托伐他汀钙的稳定性。但在制备稳定的无定形结晶过程中，W001/93860、斯洛文尼亚专利申请P-9900271和W001/42209中公开的方法中，上述专利都没有详细描述有关阿托伐他汀钙的物理参数(分别为结晶和无定形形式)的均一性和相关的提供阿托伐他汀钙药物配方的生物利用度和生物活性的相关性问题。

另一方面，药物活性物质的纯度一直被认为是确保药物安全性和质量的重要因素。阿托伐他汀钙的合成生产过程中，多步不同的复杂合成步骤不可避免地产生除目标产物外的大量结构和特性与阿托伐他汀钙化合物相类似的杂质化合物。此外，在阿托伐他汀钙的合成生产过程中由于它对环境的影响敏感，例如温度、pH、湿度、光、大气中的氧气和二氧化碳、以及在处理或储存过程中环境介质等等，这些因素都有可能导致阿托伐他汀钙化合物发生降解，从而使其生物活性降低，杂质化合物提高。同时还有可能为对未来制备的制剂服用患者带来不期望的副作用，从而使对用药品的安全性产生不利影响。因此，做为制剂的原料药药物活性成分要求最大限度的稳定和纯化。

总之，在已有的研究报告和专利文献报道的阿托伐他汀钙晶型化合物制备的方法中，获得的各种晶型或非结晶形式的的阿托伐他汀钙仍然杂质总量较高，光学纯度较低，生物利用度小。鉴于阿托伐他汀钙常规晶型对空气环境因子的敏感性、生物活性的不稳定性、制剂加工条件的苛刻性，

本发明人从阿托伐他汀钙固体化学物质存在状态研究入手，经过大量的试验制备出了一种新的阿托伐他汀钙晶体化合物，经过试验惊喜地发现，本发明提供的阿托伐他汀钙化合物具有明显改善的吸湿性，提高了药物在酸性介质和水中的溶解性，水分及杂质含量低、稳定性好，避免了阿托伐他汀钙在胃酸性环境中被破坏，增强了药物的稳定性，降低其肌痛副作用的发生率，更好的发挥药物的作用，方便患者服用。

发明内容

本发明的首要目的在于提出一种治疗冠心病的药物阿托伐他汀钙化合物。

本发明的第二发明目的在于提出该阿托伐他汀钙化合物的制备方法。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案为：

一种治疗冠心病的药物阿托伐他汀钙化合物，其特征在于，所述的阿托伐他汀钙化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。