[发明专利]盐酸非索非那定的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成领域，涉及盐酸非索非那定的化学合成方法。

背景技术

盐酸非索非那定(Fexofenadine hydrochloride, 1)，化学名为：(±)-4-[1-羟基-4-[4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α,α-二甲基苯乙酸盐酸盐，是一种H₁受体拮抗剂。盐酸非索非那定疗效高，副作用小，作用快，临床上用于减轻季节性过敏性鼻炎和慢性特发性荨麻疹引起的症状。

有关非索非那定合成的文献报道较多，主要分为两大类：(1) 以苯乙酸乙酯为起始原料，先甲基化，再经付-克酰化, 与α,α-二苯基-4-哌啶甲醇缩合, 水解, 还原后得到目标产物。此路线中的付-克酰化反应虽然经过很多优化,但是仍然难以避免异构体的产生,降低了总收率和增加了产品的纯化难度。并且在反应中需要用到大量AlCl₃，对环境造成危害。(2) 以对溴苯乙酸甲酯为原料，先甲基化，经sonogashira缩合，与α,α-二苯基-4-哌啶甲醇缩合，再氧化，还原，水解得到目标产物。此路线在氧化炔烃中间体时，需要用到HgO或Pt，毒性较大，易污染环境，成本高，反应条件苛刻，不利于工业化生产。

发明内容

要解决的技术问题：本发明的目的提供一种盐酸非索非那定的合成方法，克服盐酸非索非那定常规的合成方法中原料价格较高，反应条件苛刻，操作繁杂，环境污染较大的问题。

技术方案：针对上述问题，本发明公开了盐酸非索非那定的合成方法，所述的合成方法包括下述步骤：

S1：2-(4-溴苯基)-2-甲基丙酰环丁胺（4）的合成

在装有干燥管的三颈瓶中，加入二氯甲烷，搅拌，加入2-(4-溴苯基)-2-甲基丙酸和羰基二咪唑，搅拌，开始滴加四氢吡咯，室温下继续搅拌；反应完毕，加入盐酸溶液，搅拌，静置分层；有机相减压蒸馏，得到黄色固体；

S2：4-羟基-1-(4-(2-甲基-1-氧-1-吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)苯基)-1-酮(6)的合成

氮气保护下向三颈瓶中依次加入干燥THF、镁粉，化合物(4)，加热搅拌；在另一个三颈瓶中依次加入干燥THF，γ-丁基内酯(5)，N,O-二甲基羟胺盐酸盐，甲醇钠，磁力搅拌下冰浴冷却至5℃，将制成的格氏试剂滴加至反应瓶中；冰浴下搅拌，再升温至室温搅拌；反应完全后用盐酸淬灭反应，减压蒸出THF，再加入水，乙酸乙酯萃取；将乙酸乙酯层浓缩，得淡黄色油状物，不经纯化直接投入下一步；

S3：4-(4-(2-甲基-1-氧-1-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)苯基)-4-氧丁基- 4-甲基苯磺酰 (7)的合成

氮气保护下向三颈瓶中依次加入干燥二氯甲烷, 化合物(6), 三乙胺, 再在室温下向反应瓶中滴加对甲苯磺酰氯搅拌；加入水萃取，收集二氯甲烷层，旋干后用乙醇重结晶得白色固体;

S4： 4-(4-(羟基二苯基甲基)哌啶-1-基)-1-(4-(2-甲基-1-氧-1-(p吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)苯基)丁基-1-酮（9）的合成

氮气保护下向三颈瓶中依次加入甲基四氢呋喃，化合物(7)，二苯基哌嗪甲醇（8），三乙胺，室温下搅拌；加入盐酸，分层，减压浓缩有机相，得到粗品，再用乙酸乙酯/正庚烷重结晶得到白色固体；

S5：2-(4-(1-羟基-4-(4-(羟基二苯基甲基)哌啶-1-基)丁基)苯基)-2-甲基-1-(哌啶-1-基)丙基-1-酮(10)的合成

在氮气保护下向三颈瓶中依次加入乙醇，化合物(9)，硼氢化钠，室温下搅拌；将饱和氯化铵溶液滴加入反应瓶中，再加入乙酸乙酯，水，分层，减压浓缩有机相，得到淡黄色油状物，直接用于下一步反应；

S6：非索非那定盐酸盐(1)的合成

氮气保护下向三颈瓶中依次加入乙醇，化合物(10)，浓盐酸，加热回流，冷却至室温后，加入乙酸乙酯，水，收集有机相，水相再用乙酸乙酯萃取；合并有机相，用饱和食盐水洗涤，浓缩有机相，用乙醇/水混合溶剂重结晶得化合物（1）；

所述的合成方法的反应式如下：

进一步的，所述的盐酸非索非那定的合成方法，所述的合成方法步骤具体如下：

S1：2-(4-溴苯基)-2-甲基丙酰环丁胺（4）的合成