[发明专利]关环法合成多氮杂环噻二唑‑5‑甲脒类化合物

说明书

技术领域

本发明涉及1,2,3-噻二唑-5-甲脒类化合物合成方法，特别是含三个氮杂环的1,2,3-噻二唑-5-甲脒类化合物成新方法。

背景技术

脒在医药上具有广泛的应用，可用作治疗糖尿病、心血管疾病药物、消炎药、驱虫药和利尿药。脒在农业上同样具有广泛的应用。例如，英国Boots 公司开发了一种具有两个脒官能团结构的脒类化合物新型低毒, 广谱有机氮类杀螨剂，具有强烈的触杀，熏蒸作用和良好的穿透作用，并可以用于防治家畜寄生的蜱、螨、疥虫等，具有较好的发展前景。

由于脒具有广泛用途，特别是在药物和农药方面，因此其合成研究较多。脒的经典合成方法是酰胺法、腈的氨解法和原甲酸酯法。酰胺法通常为甲酰胺和芳胺在缩合剂存在下进行反应, 脱水得到甲脒，缩合剂一般可采用三氯氧磷、三氯化磷、氯化亚砜等。腈的氨解法早期的文献报道苯腈和芳香胺在溶剂甲醇中, 高压下，胺解得到苯取代甲脒。改进后，采用催化剂反应可在常压进行。原甲酸酯法合成脒通常为芳香胺和原甲酸三乙酯在催化条件下进行缩合反应。芳香胺和原甲酸三乙酯的缩合反应在酸性催化剂存在下进行, 一般可采用冰醋酸、对甲苯磺酸、苯胺盐酸盐、浓硫酸等作为催化剂。各种催化剂的催化效果为, 苯胺盐酸盐优于浓硫酸、对甲苯磺酸，冰醋酸的效果相对较差。

近年来, 对这些合成方法已进行了较大的改进, 改进后较新的合成方法有酰胺缩醛法, 酮肟法和羧酸法等。酰胺缩醛的早期合成方法是用COF₂、SOCl₂、COCl₂ 和POC1₃ 等使N,N -二取代酰胺卤化, 然后在低温下和醇钠反应, 得到相应的酰胺缩醛。酮肟法一般为芳基酮肟、烷基酮肟和HMPA 在较高温度下反应 , 通过Beckmann重排得到相应的酰胺。但是，通常情况下，反应产物中除了酰胺和脒反应物外, 还有酮肟存在。后来有人改进采用多聚磷酸( PPA ) 作催化剂, 使苯甲酮肟和六甲基磷酰三胺( HMPA ) 反应, 得到脒，改进后的方法，产物中通常不再存在副产物酮肟。

中国专利（申请号CN2015100098343，申请日期2015年1月9日）中报道了专利申请人为西华大学的通式为TDCA的三个氮杂环的1,2,3-噻二唑-5-甲脒类新型化合物（式1）及其合成方法。

另外，中国专利（申请号CN2015100238141）中报道了专利申请人为西华大学的通式为TDCA的三个氮杂环的1,2,3-噻二唑-5-甲脒类新型化合物（式1）作为新型除草剂的用途。

式1中通式为TDCA的目标化合物由通式为A的化合物（卤代的4-氨基吡啶）和化合物B（N-(5-叔丁基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N,4-二甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺）进行反应得到（式2）。其中，通式A中X、Y的指代与通式TDCA相同。

式2中化合物B（N-(5-叔丁基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N,4-二甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺）由化合物C（4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰氯）和化合物D（2-甲基氨基-5-叔丁基-1,3,4-噻二唑）合成得到（式3）。

式3中化合物C（4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰氯）由碳酸二乙酯和水合肼为起始原料，经过酯的肼解、缩合、关环、水解等反应过程合成得到（式4）。

式3中化合物D（2-甲基氨基-5-叔丁基-1,3,4-噻二唑）由二硫化碳、甲胺和水合肼为起始原料，经过N-甲基氨基硫脲中间体，然后该中间体关环得到2-甲基氨基-5-叔丁基-1,3,4-噻二唑（式5）。