[发明专利]一种新的19-脱甲基蟾毒内酯化合物及其在制备抗肿瘤药物制剂中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及天然药物及化学药物领域，具体涉及一种新的19-脱甲基蟾毒内酯化合物及其在治疗肿瘤药物制剂中的应用。

背景技术

癌症是危害人类生命的第一大杀手，研究开发抗癌药物一直是全世界医药界研究的热点。

蟾皮为蟾蜍科动物中华大蟾蜍(Bufo bufo gargarizans Cantor)或黑框蟾蜍(Bufo melanostictus Schneider)的干燥皮，主要产于我国的浙江、江苏、山东、河北等地。该品性凉、味苦，具有清热解毒、利水消肿的功效，主治痈疽、肿毒、瘰疬等，临床常用于治疗恶性肿瘤和慢性气管炎等(中药大辞典,1977:2713-2714)。近年来的研究结果显示，蟾皮不仅具有镇痛、抗炎的功效，还具有抗肿瘤、提高免疫等多种生物活性(时珍国医国药,2009:1213-1214)。由于蟾皮及其制剂华蟾素注射液在临床治疗癌症方面的确切疗效(实用肿瘤杂志,2007,1:32-35)，从而引起了人们对蟾皮化学成分的广泛关注。研究表明，蟾皮富含一类乙型强心甾类化合物，又称蟾毒内酯类化合物。该类化合物的母核通常由24个碳原子组成，且在C-17位具有α-吡喃酮基。其中蟾毒灵(bufalin)、华蟾蜍他灵(cinobufotalin)等是蟾皮的主要成分，并具有抗肿瘤作用。然而，蟾皮的化学成分复杂，目前仅报道了约40余种蟾毒内酯类成分(Chemistry&biodiversity,2011:559-567)，其抗肿瘤活性成分有待深入发掘。

发明内容

本发明的首要目的在于提供一种新的具有抗肿瘤活性的19-脱甲基蟾毒内酯化合物。

本发明的另一目的在于提供上述19-脱甲基蟾毒内酯化合物在抗肿瘤药物制剂中的应用。

本发明的目的通过下述技术方案实现：

一种新的19-脱甲基蟾毒内酯化合物，命名为Bufogargarin A(式I)，结构如下：

Bufogargarin A从蟾皮中提取分离得到：将蟾皮粗粉用水或有机溶剂提取，再通过硅胶柱层析、ODS柱层析、Sephadex LH-20及制备型HPLC纯化，得到Bufogargarin A。

Bufogargarin A在制备抗肿瘤药物制剂中的应用，所述药物制剂中含有治疗有效量的Bufogargarin A，余量为药用辅料或其它可配伍的药物；

所述药用辅料是指常规的药用赋形剂，如溶剂、崩解剂、矫味剂、防腐剂、着色剂和粘合剂等；

所述其它可配伍的药物，指的是以有效剂量的Bufogargarin A为药物原料，再配伍其它天然药物或化学药品；

所述的抗肿瘤药物制剂包括多种临床药物剂型，如片剂、注射液、脂质体纳米粒、控释剂等；

本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果：

(1)本发明发掘了蟾皮中的一种新19-脱甲基蟾毒内酯化合物，命名为Bufogargarin A，该化合物是由23个碳原子组成骨架且10位连有氢原子的新型19-脱甲基蟾毒内酯类化合物。

(2)本发明发现Bufogargarin A在较低浓度(0.416～3.481μM)下即可抑制多种肿瘤细胞的增殖。

(3)本发明发现19-脱甲基蟾毒内酯Bufogargarin A的抗肿瘤活性明显优于对应的含19位甲基的蟾毒内酯化合物，例如Bufogargarin A对多种肿瘤细胞的增殖抑制活性强于华蟾蜍他灵(cinobufotalin)5～10倍。

(4)本发明的Bufogargarin A在体内的毒性低于华蟾蜍他灵，在治疗剂量下未观察到明显的毒副作用。

附图说明

图1是19-脱甲基蟾毒内酯化合物Bufogargarin A的¹H NMR谱图。

图2是19-脱甲基蟾毒内酯化合物Bufogargarin A的¹³C NMR谱图。

图3是19-脱甲基蟾毒内酯化合物Bufogargarin A的HSQC谱图。

图4是19-脱甲基蟾毒内酯化合物Bufogargarin A的HMBC谱图。

具体实施方式

下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。

实施例1化合物的提取分离和结构鉴定