[发明专利]氯化磷酰胆碱钙盐四水化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种氯化磷酰胆碱钙盐四水化合物的制备方法。

背景技术

氯化磷酰胆碱钙盐(英文全称：Phosphoryl Choline Chloride Calcicam Salt)是构成生物体内磷脂及卵磷脂的重要组成，是制备胞嘧啶核苷二磷酸胆碱(英文简称CDPC)的核心原料，其结构式如下：

根据结晶水的不一样，存在三种结构，一种不含结晶水，一种含一分子结晶水，一种含四分子结晶水；通常情况下，用于医药原料药和中间体用途的是含四分子结晶水的氯化磷酰胆碱钙盐。氯化磷酰胆碱钙盐四水合物产品的质量规格通常如下表所示：

外观白色结晶性粉末含水量19.0～23.0％pH(1克溶于100ml水)7.0～8.5滴定含量(干基)97.0％～102.0％含氯量10.0％～11.5％含钙量11.5％～13.0％含磷量8.6～10.0％

目前，氯化磷酰胆碱钙盐的合成，诸多文献均是从氯化胆碱为起始原料，与不同的磷酰化试剂反应得到氯化磷酰胆碱，然后再与无机钙盐反应转化成氯化磷酰胆碱钙盐，依据不同的结晶工艺和干燥温度，可以得到三种不同结晶水结构中的一种。

文献JP113924(A)使用磷酸二氢铵做磷酰化试剂，合成中用到醋酸做缩合剂，导致原料成本较高，废水很难处理。文献JP026893使用三氯氧磷作为磷酰化试剂，但是反应过程中有大量的氯化氢酸性气体放出，在设备与控制方面需要添置额外的措施，并且不利于环保。文献CN 102584891使用多聚磷酸做磷酰化试剂以及使用氯化胆碱水溶液做起始原料，反应过程会存在高能耗和高三废的问题。公开号为CN 103936785A的专利报道了以磷酸为磷酰化试剂，但是在后处理的结晶过程中使用乙醇，极大地造成了环境污染。

发明内容

本发明的目的是提供一种氯化磷酰胆碱钙盐四水化合物的制备方法，该制备方法对环境温和、产率高且产品的纯度高。

为了实现上述目的，本发明提供了本发明提供了一种氯化磷酰胆碱钙盐四水化合物的制备方法，所述制备方法包括：

1)将氯化胆碱粗产品与磷酰化试剂进行磷酰化反应以制得氯化磷酰胆碱混合物；

2)将所述氯化磷酰胆碱混合物与钙源水溶液进行复分解反应以得到复分解混合物；

3)将所述复分解混合物进行减压蒸馏至析出固体得到固液混合物；

4)将所述固液混合物在-10℃～-1℃℃下进行结晶、过滤和干燥以制得氯化磷酰胆碱钙盐四水化合物；

其中，所述磷酰化试剂选自磷酸和/或多聚磷酸；所述钙源水溶液选自氯化钙水溶液、碳酸钙水溶液、氢氧化钙水溶液和碳酸氢钙水溶液中的一种或多种。