[发明专利]一种pH响应聚合物混合胶束及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种pH响应聚合物混合胶束及其应用，具体涉及一种具有靶向缓控释放药物的嵌段聚合物混合胶束载体材料及其制备方法与实例应用，属于药物功能性载体材料技术领域。

背景技术

纳米药物输送系统是最近这几年的一个研究热点，纳米药物载体是指粒径大小在10~300nm的一类新型载体，一般是由天然的或者是合成高分子材料制成，可通过皮、皮下、肌肉注射、静脉注射、动脉注射和体腔黏膜吸附和口服等多种方式将药物送至病灶部位并释放药物，达到治疗目的，因此具有广阔的应用前景。常用的纳米药物载体有纳米粒、脂质体、水凝胶、胶束等等。而在注射给药时，很多药物的溶解性很差，或者带有一定毒性，要使病变部位到达可观疗效时已经超过了毒性浓度，因此一个理想的纳米药物输送体系应具备以下性质：有高的载药量和包载率达到对药物增溶的作用；方便简单的合成制备工艺条件；对人体无毒无害；而且对病变部位的细胞环境产生足够的响应，能够缓控释放出药物。

为了达到这样的目的，pH响应的两亲性嵌段聚合物是首选的材料，因为此种材料在水溶液中能自组装成为具有核壳结构的聚合物胶束。而作为注射性给药体系时，载体可根据人体内pH的差异，使得胶束在pH=7.4的人体正常细胞环境中保持足够的稳定性，而且尽可能的降低药物的释放；当胶束到达癌症病变细胞时，由于病变细胞周围以及内部的微酸环境下pH可达5.0左右，这个时候胶束开始发生响应，不断的溶涨并缓慢释放所包载的药物，达到了靶向给药系统的作用。但是，过去很多用作药物载体的材料都是单一的聚合物，单一的聚合物作为药物载体有其自身的缺点：为了达到与药物结合的目的必须有足够多的疏水嵌段以致于亲水嵌段比例的下降，随着亲水嵌段比例的下降必定会造成胶束外壳的变薄甚至出现亲水嵌段不足以包埋胶束表面的现象，这样的后果是导致了药物的包载率低下以及胶束的崩解等等；另外，单一的聚合物作为载体的同时也拥有着pH响应的功能，这样一旦载体开始发生pH响应的瞬间，载体的pH响应嵌段已经不能包埋药物，必定会造成一定的突释放现象。

为了解决这个问题，聚合物混合胶束的开发很有必要，目的就是让两种或两种以上不同的聚合物在混合胶束中起到不同的作用。此类胶束可以将多种功能嵌段整合到同一个胶束体系中，避免了复杂聚合物繁琐的合成过程，并达到pH响应的目的。Lin等（Biomacromolecules, 2008, 9(1): 255-262）利用聚谷氨酸-聚谷氨酸（PLGA-PPO-PLGA）和聚乙二醇-聚环氧丙烷（PEG-PPO）制备具有pH响应性的一系列载DOX胶束，在中性和碱性条件下PLGA形态为蜷曲状，当在酸性条件下形态发生改变，成为螺旋状从而使得混合胶束发生相分离，提供使药物分子扩散的微通道，并通过调节两种聚合物的比例实现对DOX的pH响应性控制释放。Bae等（Pharmaceutical Research, 2008, 25(9): 2074-2082）首先用聚组氨酸-聚乙二醇（polyHis-PEG）和聚乳酸-聚乙二醇（PLA-PEG）制备了一系列混合载药胶束，以及用聚组氨酸-聚乙二醇(polyHis-PEG)和聚乳酸-聚乙二醇-叶酸（PLA-PEG-folate）制备了载有DOX的pH响应性混合胶束，并研究了各自混合胶束在不同pH条件下的药物释放性能和在肿瘤细胞中的渗透能力。

专利（US2005070721-A1，US7229973-B2）公开了一种由聚乳酸-聚乙二醇和聚乙二醇-聚组氨酸制备的聚合物混合胶束，表明了该胶束具有pH响应的靶向给药功能；专利WO2010018286-A1，ES2333087-A1公开了一种由聚乙二醇作亲水嵌段连接树枝状聚合物与线性聚组氨酸作用形成聚合物混合胶束，用作药物和诊断剂的载体，调控胶束的整体结构来实现pH响应的包载和释放，实质是通过聚合物响应环境的pH值使得聚组氨酸所带电荷性质发生变化。

目前，从现有的研究报道来看，应用于疏水性药物注射性给药体系的聚合物混合胶束载药体系还远没有达到令人满意的性能，如何在维持高载药量的前提下缓解或消除突释现象；如何提高药物载体的pH靶向定位能力和治疗效率，这是当前面临的两个最主要的难题。

发明内容