[发明专利]一种注射用亚叶酸钙冻干粉针剂的冻干处理方法

说明书

技术领域

本发明属于冻干粉针剂制备领域，特别涉及一种注射用亚叶酸钙冻干粉针剂的冻干处理方法。

背景技术

目前市售的亚叶酸钙针剂不稳定，遇光易降解，存储期稳定性差，为进一步提高亚叶酸钙制剂的稳定性，临床使用时常采用冻干粉针的制剂形式。

经冻干处理后的亚叶酸钙，再溶于水中时，其复溶性较差，在低温环境中放置易析出大量晶体，使复溶后的制剂中存在较多的微小颗粒，这样在临床使用过程中易出现可见异物、不溶性微粒及澄清度不合格的现象，严重影响了临床中的正常使用。

并且这些微小的颗粒中直径大于5微米的颗粒在注射过程中，易在注射部位产生炎症并引起静脉血管阻塞，有个颗粒则能在通过肺毛细血管时阻塞血流，从而易引发肺栓塞等并发症，更严重的甚至会发生悴死。

目前，在无菌药品生产过程中，冻干粉针剂是以西林瓶作为内包装。现有的生产亚叶酸钙冻干粉针剂大都使用10ml西林瓶作为包装瓶，按照给药量的标准，通常灌装的药粉体积只有2ml，药粉体积仅占10ml西林瓶容积的1/5，当瓶子较大而灌装量较少时，会在降低生产效率的同时大大增加生产成本。若使用5ml西林瓶进行灌装，药液量也不会超过容积的1/2，符合药品灌装标准，但是采用现有的冻干处理方法却效果不佳。

发明内容

针对上述的需求，本发明特别提供了一种注射用亚叶酸钙冻干粉针剂的冻干处理方法。本发明为了解决注射用亚叶酸钙冻干粉针剂由10ml西林瓶改成5ml西林瓶灌装后，在冷冻干燥过程出现的干缩、鼓泡、自溶等直接影响产品质量的现象。本发明的注射用亚叶酸钙冻干粉针剂的冻干处理方法既能有效避免制剂的冻干外观不良等现象，同时又解决了注射用亚叶酸钙冻干粉针剂的复溶性不佳问题。

本发明的目的可以通过以下技术方案实现：

一种注射用亚叶酸钙冻干粉针剂的冻干处理方法，包括以下步骤：

（1）将处理后的亚叶酸钙溶液，灌装到5ml的西林瓶中，并完成半加塞工作；

（2）在0℃条件下放入冻干机中，依次经过预冻、升华干燥、解析干燥，压塞，出箱，用铝塑组合盖轧盖密封，得到5ml的西林瓶装的注射用亚叶酸钙冻干粉针剂。

所述预冻的具体操作过程包括：将温度在2小时10分钟内由0℃降到-40～-50℃，并在-40～-50℃条件下保温2小时；所述升华干燥的具体操作过程包括：将温度在1小时内上升到-25～-20℃，并在-25～-20℃下保温1.5小时，将温度在1小时内上升到-19～-15℃，并-19～-15℃下在保温2小时，将温度在15分钟内上升到-12～-5℃，并在-12～-5℃下保温至水印完全消失，将温度在30分钟内上升到-4～2℃，并保温2小时；所述解析干燥的具体操作过程包括：将温度在15分钟内上升到10～15℃，并在10～15℃下保温1小时，将温度在30分钟内上升到20～30℃，并在20～30℃下保温1小时，将温度在30分钟内上升到31～35℃，并在31～35℃下保温2小时，抽真空至150e^-3～50e^-3mbar后，进行升压，当升压速率小于每分钟30e^-3～50e^-3mbar后，保温1.5个小时。

所述预冻的具体操作过程包括：将温度在2.小时10分钟内由0℃降到-45℃，并在-45℃条件下保温2小时；所述升华干燥的具体操作过程包括：将温度在1小时内上升到-22℃，并在-22℃下保温1.5小时，将温度在1小时内上升到-17℃，并-17℃下在保温2小时，将温度在15分钟内上升到-10℃，并在-10℃下保温至水印完全消失，将温度在30分钟内上升到0℃，并保温2小时；所述解析干燥的具体操作过程包括：将温度在15分钟内上升到12℃，并在12℃下保温1小时，将温度在30分钟内上升到27℃，并在27℃下保温1小时，将温度在30分钟内上升到32℃，并在32℃下保温2小时，抽真空至80 e^-3mbar后，进行升压，当升压速率小于每分钟50 e^-3mbar后，保温1.5个小时。

所述升华干燥过程中的真空度小于400e^-3mbar。

所述升华干燥过程和所述解析干燥过程中抽真空时的冷阱温度小于-50℃。

所述解析干燥过程中升压速率为小于每分钟50 e^-3mbar。

所述亚叶酸钙溶液的处理方法包括：调节pH值、脱炭、无菌过滤。

所述亚叶酸钙溶液的浓度为50mg/ml；所述亚叶酸钙溶液的加入体积为50L。