[发明专利]用于主动免疫治疗的Th1接种疫苗引发

说明书

本申请是国际申请号PCT/US2009/059177，国际申请日2009年10月1日，中国申请号200980147749.6，发明名称为“用于主动免疫治疗的Th1接种疫苗引发”的分案申请。

发明领域

本发明涉及疫苗领域，特别涉及治疗性疫苗方法。确切地说，本发明涉及利用含有同种异体细胞的药物组合物来引发增加的Th1记忆的方法，所述Th1记忆随后可被激活和用作癌症和传染性疾病及其它衰老性疾病的主动免疫治疗的佐剂。

发明背景

利用免疫系统的力量来治疗慢性传染性疾病或癌症是免疫治疗的一个主要目标。设计接种疫苗(a/k/a，主动免疫)方法是用于激活免疫系统来特异性识别和防御入侵的病原体。在过去200多年里，主动免疫方法已被用于预防很多传染性疾病，包括天花，狂犬病，伤寒，霍乱，鼠疫，麻疹，水痘，流行性腮腺炎，脊髓灰质炎，乙型肝炎和破伤风及白喉毒素。

主动免疫治疗的概念现在正被应用于开发治疗性癌症疫苗，试图治疗已存在的肿瘤或防止肿瘤复发，同时也被用于慢性病毒感染的治疗。然而现行的主动免疫治疗技术在防御很多现代疾病靶标例如HIV/AIDS，丙肝和癌症方面还未取得成功。这一部分原因是由于现有的疫苗接种技术还无能力激起适当类型的免疫反应。

针对感染或其它抗原性激发产生的免疫反应类型总体上可通过参与该反应的T辅助(Th)细胞的亚型来区分。免疫反应广义上可被分为两种类型：Th1和Th2。Th1免疫激活是最优化的用于细胞内感染，例如病毒，并且涉及自然杀伤(NK)细胞和可裂解受感染细胞的溶细胞性T细胞(CTL)的激活，而Th2免疫反应是最优化的用于体液(抗体)反应。Th1免疫激活是最为渴望得到用来癌症治疗，和Th2免疫反应是更多地针对特异性抗体的分泌并对肿瘤治疗的重要性相对较低。现有技术疫苗组合物被专门用于激发Th2或体液免疫反应，这对于抗癌症和大多数病毒性疾病是无效的。

癌症的根除和缓解的维持需要Th1免疫激活。因此主动免疫治疗的目标之一是开发能够使残留的Th2反应转偏向Th1反应的方法。然而在一些产生潜在有效的抗肿瘤的Th1免疫反应或被治疗性免疫后产生Th1免疫反应的患者中，肿瘤仍然继续不受影响地生长。

在Th1免疫患者中缺乏效力和抗肿瘤无效的自然免疫反应被归结于肿瘤具有利用各种不同的策略逃脱来自免疫攻击的能力。这些被肿瘤利用的免疫逃避机制致使免疫系统耐受，并允许肿瘤即使在抗肿瘤效应子机制通过主动免疫被特异性上调后也不受免疫监视无阻碍地生长。因此除了免疫调节作用机制外，主动免疫治疗策略还需要一种克服肿瘤免疫逃避的策略。

形成对肿瘤的自身耐受被认为与通常被利用来防止自身免疫疾病的现存自然免疫机制有关。这种正常情况下有益的作用可能作为肿瘤免疫逃避的原因得到以下观察支持：很多防止自身免疫的耐受机制与被肿瘤利用来阻止免疫破坏相同。“危险假设”提出免疫系统并非主要辨别自我和非我，反而是在取决于抗原被呈递于免疫系统的情境下，主要去适应对抗原的识别和回应。

佐剂的利用是长期以来用于影响对疫苗组合物中的抗原的免疫反应的一种策略。铝盐和鲨烯的水包油乳剂(MF59)是在人类疫苗中被最为广泛利用的佐剂。不过这些佐剂绝大部分促进对抗原的Th2反应，尽管有效提高血清抗体滴度，但是并不激发显著的细胞免疫反应。

发明概述

本发明公开描述组合物和用同种异源抗原引发个体来产生高滴度的抗同种异体的Th1表型的记忆细胞的方法。被引发的存在感染性疾病或癌症的个体随后可用相同的同种异体抗原作为佐剂经历主动免疫。在一个被引发的个体内引入同种异体抗原提供强大的具有高效力佐剂效果的Th1细胞因子的爆发(burst)。引发方法特别有益于老年个体的免疫健康维持，因为Th1细胞数量随着个体年龄增加而倾向于变低。

在此描述的方法提供了通过施用产生Th1细胞因子的活的同种异体细胞在患者循环中增加Th1细胞数量(Th1足迹)的手段。同种异体细胞含有被免疫细胞处理过的同种异体抗原并导致产生抗同种异体的免疫力。当同种异体细胞被用来产生Th1细胞因子时，这些细胞因子用作佐剂，导致针对同种异体抗原的免疫反应被导向于Th1，从而增加患者的Th1足迹。多次注射产生Th1细胞因子的同种异体细胞用于增加这种Th1足迹。