[发明专利]大麻素类物质的新用途

说明书

本申请是申请号为200580039064.1、发明名称为“大麻素类物质的新用途”的申请的分案申请，该母案申请是2005年11月15日提交的PCT申请PCT/GB2005/004388进入中国国家阶段的申请。

技术领域

本发明涉及一种或多种大麻素类物质在制备用于治疗受益于CB₁大麻素受体的中性拮抗作用的疾病和病况的药物中的应用。优选地大麻素类物质是四氢次大麻酚(tetrahydrocannabivarin)(THCV)。优选地，待治疗的疾病和病况选自：肥胖、精神分裂症、癫痫、认知障碍比如阿尔茨海默病、骨病、贪食症、II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病)相关的肥胖和治疗药物、酒精和尼古丁滥用或依赖性。

背景技术

能够将许多已知大麻素类物质的作用归因于它们与大麻素受体的相互作用。发现大麻素受体存在于哺乳动物系统已经引发进一步的研究。例如，已经鉴别了一类主要存在于中枢神经系统的G-蛋白偶联受体，它们已被命名为CB₁受体。

另一类型的G-蛋白偶联受体是CB₂受体，其主要在免疫系统中发现。

大麻素类物质通常是大麻素受体的激动剂，这表示它们停靠于大麻素受体并将其激活。

众所周知的大麻素受体激动剂包括典型的源于植物的大麻素类物质Δ-9-四氢大麻酚(THC)、非典型的大麻素受体激动剂R-(+)-WIN55212和类二十烷酸(eicosanoid)或源于动物的大麻素受体激动剂花生四烯酰乙醇胺(anandamide)。所有这些化合物已经显示出与CB₁受体结合。

在受体上的激动作用经常将导致细胞的活性反应。许多疾病状态是由激动剂在其受体上的过度活性或过多的作用所引起的。

研究已经导致了发现防止大麻素受体活化的化合物并且它们被称为大麻素受体拮抗剂。大麻素受体的竞争性拮抗剂将结合受体但不引起细胞中的反应。反向激动剂作用于受体而产生与所述激动剂将产生反应相反的作用。

化合物SR141716A(在EP0576357中描述)已经显示出拮抗CB₁大麻素受体。然而有证据说明SR141716A是一种反向激动剂而不是一种沉默或中性拮抗剂(Pertwee，R.G.，2003)。

Maruani和Soubrie在US 6,444,474和EP0969835中已经描述了反向CB₁受体激动剂比如SR141716A在调节欲望失调(appetency disorder)中的应用。

在许多含CB₁的检测系统中，SR141716A自身产生与由CB₁激动剂比如THC所产生作用方向相反的作用。由此产生推论它是CB₁受体的反向激动剂。尽管在某些情况中这可以反映内源性CB₁激动剂(由检测系统自身所产生的CB₁激动剂)的拮抗作用，在另一些情况中，认为其发生是由于CB₁受体具有组成型活性。

通常认为组成型活性受体即使在缺少施用的或内源性产生的激动剂的情况下仍引发效应。激动剂增强这种活性，然而反向激动剂与之对抗。

相比之下，中性拮抗剂维持组成型活性不变。中性拮抗剂优于反向激动剂，因为它们只阻断受体与内源性产生的CB₁激动剂比如花生四烯酰乙醇胺或已经施用的CB₁激动剂相互作用的能力。

有证据说明内源性CB₁激动剂(花生四烯酰乙醇胺)可以在脑中释放从而介导比如摄食和食欲等过程(Di Marzo et al.，2001)。这提高了这种受体的拮抗剂在临床中有效用作食欲抑制剂的可能性。

化合物SR141716A与CB₁大麻素受体相互作用从而使之不能被活化。阻断CB₁受体系统可以不利地影响CB₁介导的方面比如情绪、睡眠和疼痛缓解，这是有可能的。

因为内源性大麻素类物质(endocannabinoid)具有神经保护和抗氧化性，SR141716A的使用者患癌症和中风的风险可以增加也是可能的。