[发明专利]聚乙二醇-硫基辛酸-维生素E共聚物及制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及聚乙二醇-硫基辛酸-维生素E共聚物及制备方法和应用，属于纳米医学技术领域。

背景技术

高分子聚合物胶束由于其具有纳米级尺寸而被广泛用于癌症治疗领域。纳米胶束可以通过增强渗透性和保留效应，靶向将抗肿瘤药物输送到肿瘤内部。为了实现靶向给药，纳米胶束必须在血液循环中保持结构完整并且具有足够长的有效载药时间(循环期)。然而由于体内纳米胶束的热力学和动力学不稳定性，其在到达肿瘤部位之前会发生崩解，导致在血液中过早释放药物。纳米胶束是一种由聚合物自组装得到的聚集体，因而其与聚合物形成动态平衡。在血液循环中，体内代谢以及肾排泄不断地清除组合胶束的聚合物，因此使得动态平衡向胶束结构崩解的方向移动。此外，聚合物与血液中的血浆蛋白及细胞的聚合进一步破坏胶束结构，导致药物分子从胶束内快速解离。

为了使得聚合物胶束在体内循环中保持结构完整并不被崩解，现有技术中通常是将聚合物通过共价键网联，从而形成一个单一的具有纳米结构的大分子。纳米胶束的网联必须能够在水溶液中发生，使用无毒物质，产生无毒物质，并且此种网联过程在肿瘤内是可逆的，以便有效地释放所载药物和排泄降解的聚合物。

应用双硫键方法内网联纳米胶束能够取得卓越的可逆性和生物相容性。双硫化合物可以被细胞组织内高浓度的谷胱甘肽(1～10毫摩尔)还原分解从而释放抗肿瘤药物，而不会被血液中的谷胱甘肽(2～10微摩尔)所还原分解。而且，目前研究结果已经确认谷胱甘肽在肿瘤细胞内的浓度远远高于正常组织细胞，因此，使用双硫键网联的纳米胶束特别适用于抗癌药物瘤内递送。

绝大多数现有的纳米胶束都是在聚合物分子内的双硫键连接，这种网联方法制做的纳米胶束无法装载药物。而在分子间双硫键网联都是在胶束疏水核内形成的，这种分子间双硫键网联减弱胶束核内的疏水性，使纳米胶束很难负载疏水性抗癌药物，因此无法大剂量装载抗癌药物。

发明内容

为解决现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种聚乙二醇-硫基辛酸-维生素E共聚物及制备方法和应用，通过简单的制备方法得到一种稳定的、长循环期的抗肿瘤纳米胶束，能够大剂量负载抗癌药物，并且该载药胶束能在肿瘤内分解释放药物。

为了实现上述目标，本发明采用如下的技术方案：

聚乙二醇-硫基辛酸-维生素E共聚物，所述共聚物即PEGx-TAy-VEz，其中x、y、z分别为聚合物分子PEG、TA、VE的重复单元数，x为20～1000，y为2、4、6、8或10，z为1、2、4或8，结构通式Ⅰ如下所示：其中，z＝1时，l＝m＝n＝0；z＝2时，l＝m＝0，n＝1；z＝4时，l＝0，m＝n＝1；z＝8时，l＝m＝n＝1；

前述PEGx-TAy-VEz共聚物优选为PEG115-TA4-VE4。

聚乙二醇-硫基辛酸-维生素E共聚物的制备方法，通过以下合成路线制得：以甲氧基-聚乙二醇-胺基·盐酸为原料，与N-芴甲氧羰基-N'-叔丁氧羰基-L-赖氨酸反应得到Ⅰ-2，Ⅰ-2中芴甲氧羰基脱除后与N-芴甲氧羰基-N'-叔丁氧羰基-L-赖氨酸反应0～4次后得到Ⅰ-3，Ⅰ-3中芴甲氧羰基脱除后与N，N’-二芴甲氧羰基-L-赖氨酸反应0～3次后得到Ⅰ-4，Ⅰ-4中芴甲氧羰基脱除后与维生素E氧乙酸反应得到Ⅰ-5，Ⅰ-5中叔丁氧羰基脱除后与N，N’-二芴甲氧羰基-L-赖氨酸反应得到Ⅰ-6，Ⅰ-6中芴甲氧羰基脱除后与硫辛酸反应即得PEGx-TAy-VEz共聚物，