[发明专利]胶原蛋白V衍生片段的抗血管生成特性

说明书

本发明涉及包含与SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列具有至少85％一致性的氨基酸序列的肽作为药物的用途，尤其是用作FGF‑2诱导的血管生成的抑制剂的用途，其中存在其含有的残基Lys905、Arg909和Arg912。

技术领域

本发明涉及血管生成过程领域，尤其是FGF-2诱导的血管生成。本发明更具体地涉及在癌症治疗领域抑制血管生成过程。

背景技术

血管生成(新血管生长的过程)在发育、繁殖和修复中至关重要。然而，病理性血管生成不仅发生在肿瘤形成中，而且发生在可被归类为“血管生成依赖性疾病”的一系列非肿瘤性疾病中。

血管生成在肿瘤生长和转移中起关键作用。事实上，血管生成因子在肿瘤中过表达。已经开展了大量努力来开发用于癌症治疗的抗血管生成策略。

专利申请US 2014/0100164描述了呈现抗血管生成活性的肽。从三个人类蛋白家族中鉴定出与抗血管生成活性相关的一般肽基序：包含I型血小板反应蛋白结构域的蛋白质、CXC趋化因子和胶原蛋白。从IV型胶原蛋白发出的肽被鉴定为呈现抗血管生成活性。

专利申请US 2013/0316950还描述了衍生自胶原蛋白IV的肽及其用于限制癌症中血管生成的用途。

血管内皮生长因子(VEGF)在血管生成现象中起核心作用。因此，已经研究了选择性靶向VEGF及其受体的制剂，并且已经在临床试验中显示出有希望的活性。特别地，已经开发了名称为知的抗血管生成药物。

然而，在临床前和临床两个环境中，这些治疗的益处最多是短暂的，之后是恢复肿瘤生长和进展。事实上，似乎有些患者最终会对这些药物产生耐药性。对这种耐药性提出的一个机制是在肿瘤组织中其他促血管生成因子，特别是成纤维细胞生长因子2(FGF-2)的上调。

FGF-2，也称为βFGF、FGF2、FGF-β或碱性成纤维细胞生长因子，属于肝素结合成纤维细胞生长因子家族。FGF-2通过两种不同类型的受体，高亲和力酪氨酸激酶受体(FGFR)和低亲和力硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(HSPG)与细胞表面和细胞外基质中存在的内皮细胞相互作用。在正常组织的伤口愈合期间和肿瘤发育期间，FGF-2作用于内皮细胞。当VEGF途径被抗血管生成药物阻断时，观察到FGF-2上调，其允许肿瘤血管形成和再生长。

为了防止这种“肿瘤逃逸”抗VEGF治疗，研究聚焦于开发新的抗血管生成的方法和药物，特别是针对FGF-2介导的血管生成。

已经显示FGF-2拮抗剂长-五聚蛋白3(PTX3)以高亲和力和特异性结合FGF-2。直接靶向FGF-2的衍生自PTX3的合成肽显示出抗血管生成活性(Alessi等，2009)。

已经努力以鉴定显示出显著和特异性的抗FGF-2介导的血管生成活性的其它合成肽。

发明简述

出乎意料地，发明人现在已经鉴定出可以用作药物的源自人胶原蛋白Vproα1链的肽。