[发明专利]苯并咪唑环化合物的结晶盐形式及其应用

说明书

本发明是关于一种(S)‑(2‑(6‑氯‑7‑甲基‑1H‑苯并[d]咪唑‑2‑基)‑2‑甲基吡咯烷‑1‑基)(5‑甲氧基‑2‑(2H‑1,2,3‑三唑‑2‑基)苯基)甲酮盐酸盐的晶形、其制备方法、含有该晶形的医药组合物，及其作为药剂、尤其作为食欲素受体拮抗剂的用途。

本发明是关于一种(S)-(2-(6-氯-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基吡咯烷-1-基)(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮(下文中亦称作“化合物”)的新颖结晶盐形式、其制备方法、含有该晶形的医药组合物及其在治疗或预防睡眠障碍、焦虑症、成瘾症、认知功能障碍、情绪障碍或食欲障碍中作为食欲素受体拮抗剂的用途。

食欲素(食欲素A或OX-A及食欲素B或OX-B)为1998年由两个研究组发现的神经肽，食欲素A为33氨基酸肽，且食欲素B为28氨基酸肽(Sakurai T.等人,Cell,1998,92,573-585)。食欲素产生于外侧下丘脑的离散神经元中，且结合至G蛋白偶联受体(OX₁及OX₂受体)。食欲素-1受体(OX₁)对OX-A具有选择性，且食欲素-2受体(OX₂)能够结合OX-A以及OX-B。食欲素受体拮抗剂为新型神经系统或精神药物。其在动物及人类中的作用方式涉及在大脑中阻断食欲素-1与食欲素-2受体(双重拮抗剂)，或个别及选择性阻断食欲素-1或食欲素-2受体(选择性拮抗剂)。最初发现食欲素刺激大鼠中的食物消耗，表明此等肽在调节摄食行为的中心回馈机制中作为介体的生理作用(Sakurai T.等人,Cell,1998,92,573-585)。

另一方面，食欲素神经肽及食欲素受体在调节昼夜失眠症病况中起基本及主要作用。在大脑中，食欲素神经元收集关于内部及外部状态的感官输入，且将短下丘脑内轴突突起以及长突起传送至许多其他大脑区域。食欲素纤维及受体在基底前脑、边缘结构及脑干区域(与调节唤醒、睡眠及情绪反应相关的区域)中的特定分布表明食欲素发挥作为行为唤起调节剂的基本功能；藉由活化唤醒促进细胞启动，食欲素有助于安排调节昼夜活动、能量平衡及情绪反应的所有大脑唤起系统。此作用为以医疗方式解决可能与促食欲素能功能障碍相关的大量心理健康病症提供大量治疗机会[参见例如：Tsujino N及Sakurai T,“Orexin/hypocretin:a neuropeptide at the interface of sleep,energyhomeostasis,and reward systems.”,Pharmacol Rev.2009,61:162-176；及Carter ME等人,“The brain hypocretins and their receptors:mediators of allostaticarousal.”,Curr Op Pharmacol.2009,9:39-45]，其描述于以下部分。亦观察到食欲素调节睡眠及觉醒状态，为失眠及其他睡眠障碍提供潜在新颖治疗方法(Chemelli R.M.等人,Cell,1999,98,437-451)。