[发明专利]用于大规模生产1‑[(2‑溴苯基)磺酰基]‑5‑甲氧基‑3‑[(4‑甲基‑1‑哌嗪基)甲基]‑1H‑吲哚二甲磺酸盐一水合物的方法

说明书

技术领域

本发明包括用于合成1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物的方法，其适用于大规模生产。

背景技术

5-HT₆受体是用于开发认知增强剂的潜在的治疗靶标之一。5-HT₆受体仅位于中枢神经系统，在对于学习和记忆非常重要的区域中。近年来，多个研究表明，5-HT₆受体拮抗剂在多种动物模型中表现出对认知的有益效果。多种5-HT₆拮抗剂进入了临床。

1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物是最有希望的治疗剂，其是旨在用于阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease)以及其他记忆和认知障碍(例如注意缺陷多动障碍(Attention deficient hyperactivity)、帕金森病(Parkinson’s)和精神分裂症)之对症治疗(symptomatic treatment)的选择性5-HT₆受体拮抗剂。

目前，1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪-1-基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物正在经历被设计来确认其效力的临床试验。随着其临床测试的到来，对于1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物作为药物的要求显著提高。由于预期的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物的商业化，预测未来需要远远更大的量。

对于本领域技术人员来说，众所周知的事实是，与实验室中进行的合成程序相比，在化合物的大规模生产中许多参数将改变。因此，需要建立和优化大规模生产方法。Ramakrishna等在WO 2004/048330中公开了1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚及其可药用盐以及它们的合成。在这里公开的用于制备1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物的方法被证明不太适于大规模生产。因此，非常希望建立1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物的生产方法。因此，我们建立并且优化了1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物的生产方法，其能够大规模合成1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物。

发明概述

本发明的主要目的是提供大规模的良好优化的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物的制备方法。

本发明的另一个目的是提供获得显著纯化的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物的方法。

本发明的另一个目的是显示所述方法对于使用标准大规模化学工艺设备大规模生产1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物的相容性。

本发明的另一个目的是提供用于大规模生产1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物的商业化方法。

发明详述

通过以下给出的方案1示出了用于制备本发明式(I)的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物的大规模生产方法：

方案1

步骤(i)：在乙酸和式2的含水甲醛的存在下转化式1的1-甲基哌嗪以获得曼尼希加合物(Mannich adduct)。反应温度可以是15℃至35℃，并且优选在20℃至30℃的温度下。反应持续时间可以是1.5小时至2.5小时，优选地2小时的时间。