[发明专利]用于递送口腔舒适感的组合物

说明书

本发明公开了使所感知的口腔不适感降低的包含TREK‑1激动剂的组合物，以及用于测量TREK‑1钾通道激活的方法。

技术领域

本发明涉及使所感知的口腔不适感降低的包含TREK-1激动剂的组合物。

背景技术

包括四个跨膜结构域、双孔结构域钾(K+)通道(4T/2P)的钾选择性离子通道的家族--TWIK、TREK、TASK-1、TASK-2和TRAAK--参与跟多种钾驱动的感觉响应相关联的背景膜电导的控制，例如抗疼痛(CurrNeuropharmacol.2010年9月；8(3):276–286)。对于致力于递送抗疼痛/刺激或提供总体舒适度有益效果的消费产品而言，这些通道是令人关注的靶点。在这一组内，TWIK-1、TREK-1、TASK-1和TASK-2广泛分布于多种不同组织中，而TRAAK仅存在于脑、脊髓和视网膜中(The Journal of Neuroscience,2001 21(19):7491–7505)。上述4T/2P通道具有不同的生理特性；TREK-1通道是向外整流的(Fink等人，(1996)EMBO J 15(24):6854-62)，而TWIK-1通道是向内整流的(Lesage等人，(1996)EMBO J15(5):1004-11。TASK通道是受pH的变化调控的，而TRAAK通道是受花生四烯酸刺激的(Reyes等人，(1998)JBC 273(47):30863-30869)。

双孔家族的K+通道的成员具有从酸敏感性到麻醉剂敏感性的多种特性。TREK-1、TREK-2、和TRAAK是受包括膜拉伸、pH、细胞溶胀、剪切应力或负压在内的多种条件激活的双孔家族的成员。

K+通道参与多种不同的过程并且在几乎全部的细胞类型中是体内平衡的重要调节子。它们与跟消费者相互作用的消费产品的相关性以及它们在许多人类疾病中的作用表明，消费产品能够被设计为靶向特定的通道亚型。尚未见到这些通道的激动剂在药物应用中的使用，因为现有的通道激动剂倾向于是非特异性的并且引起正面和负面响应两者，从而降低了临床功效。可用于消费产品中的双孔结构域K+通道家族成员的其它激动剂包括针对下列的激动剂：TASK-1(KCNK3)、TASK-2(KCNK5)、TASK-3(KCNK9)、TREK-1(KCNK2)、TREK-2(KCNK10)、TRAAK(KCNK4)、和TWIK-1(KCNK1)–括号中为别名。

冷或热的感觉取决于皮肤中特定神经末梢的激活。这涉及热和冷敏感的兴奋瞬时受体电位(TRP)受体，其受热或化学信号调控，通常是通过钙离子通道。以类似的方式，TREK/TRAAK家族的机械门控的和高度温度敏感的钾通道(其通常作为兴奋通道的沉默子)也参与感觉受体的作用。它们对于发生伤害感受器的激活的温度阈值和温度范围的确定以及对于当其发生时激活的强度是重要的。在小鼠中，TRAAK和TREK-1通道在感觉神经元中与热-TRP通道一起表达，并且控制由机械刺激以及热和冷痛觉产生的疼痛。TRAAK单独的或与TREK-1相关联的表达控制辣椒碱敏感的和辣椒碱不敏感的感觉神经元的热响应。TREK-1和TRAAK通道一起是受寒冷激活的伤害感受器的重要调节子，尤其是在不被薄荷醇激活的伤害感受器群体中。TREK-1通道已被与TRPV1疼痛响应相联系，并且对于这种类型的疼痛信号，已被报道为是共表达的。

在美国专利6,242,217中，Glaxo公开了人类TREK-1多肽的基因序列。

在EP 1187627B1中，TREK-1通道的激动剂和拮抗剂被应用于癫痫、睡眠相关的障碍、睡眠的诱导、认知功能障碍/增强、注意力缺陷障碍、成瘾、焦虑/恐怖症、包括帕金森病、亨廷顿氏舞蹈病、脑性麻痹的运动障碍、尿失禁、勃起功能障碍、或脱发的治疗。

在美国专利7,625,562B2中，基尔大学公开了用于从表达机械敏感的TWIK相关的钾(TREK)离子通道的哺乳动物软骨细胞祖细胞生成软骨组织的方法。