[发明专利]假单胞菌感染的噬菌体疗法

说明书

本发明涉及噬菌体疗法。更具体来说，本发明涉及具有针对铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)菌株的高特异性的新噬菌体、它们的制造、其组分、包含它们的组合物及其在噬菌体疗法中的用途。

技术领域

本发明涉及新的噬菌体、包含所述噬菌体的组合物、它们的制造及其用途。本发明特别适用于治疗哺乳动物中的感染和通过改良对象中的菌群来改善所述对象的状况。

背景技术

噬菌体是表现出侵染并杀死细菌的能力的小病毒，同时它们不影响来自于其他生物体的细胞。噬菌体最初在几乎一个世纪之前由William Twort描述，并在其后不久被Félix d’Herelle独立地发现，迄今为止已发现并在形态学上描述了超过6000种不同噬菌体，包括细菌和古菌(archeal)的病毒。这些病毒绝大多数有尾，而少部分是多面体、丝状或多形性的。它们可以按照它们的形态、遗传内含物(DNA还是RNA)、特异性宿主、生活地点(海洋病毒还是其他栖息地)和生命周期进行分类。作为细菌细胞的细胞内寄生物，噬菌体在细菌宿主内表现出不同的生命周期：裂解性、溶原性、假溶原性和慢性感染(Weinbauer，2004；Drulis-Kawa，2012)。作为其生命周期的正常部分，裂解性噬菌体引起宿主细菌细胞的裂解。溶原性噬菌体(也被称为温和噬菌体)可以利用裂解性生命周期进行复制并引起宿主细菌裂解，或者它们可以将其DNA并入到宿主细菌DNA中并变成非感染性前噬菌体。不论噬菌体的生命周期是何种类型，第一步是附着于细菌细胞壁的受体，然后噬菌体的材料才可能进入细菌。这个特异性过程影响可能的噬菌体-细菌相互作用的范围。

噬菌体通常作为研究工具用于在实验室实验中改造细菌。

由于它们的靶宿主细胞特异性，已考虑将噬菌体用作疗法以治疗急性和慢性感染，特别是在皮肤病学、眼科学、泌尿科学、口腔病学、儿科学、耳鼻喉科学或外科学中。然而，这种噬菌体治疗细菌感染的治疗性用途的概念，从一开始就极富争议，并且未被公众或医学界广泛接受。早期研究由于缺少适合的对照并且结果不一致而广受批评。缺乏可重复性和在各种发表的研究中获得的许多冲突的结果，使美国医学联合会药学与化学理事会(Council on Pharmacy and Chemistry of the American Medical Association)得出关于裂解滤液的治疗价值的证据在极大程度上是矛盾的、不足以令人信服的结论，并推荐进行进一步研究以确认它声称的益处。

自从在1940年代引入抗生素以来，很少有人注意治疗学的这个领域，特别是在西方世界。但是抗生素的广泛使用已在全世界引起抗生素抗性细菌的广泛出现和传播，造成越来越严重的问题。因此，克服有限的剩余治疗选项以治疗主要的多药物抗性微生物，已变成主要的治疗挑战。

此外，许多致病性微生物驻留在生物膜内，所述生物膜在设计新的抗微生物剂时引起额外问题。就此而言，作为生物膜而不是以单细胞(“浮游”)形式生长的细菌倾向于对抗微生物剂特别有抗性，并且宿主免疫系统特别难以提供适合的应答。