[发明专利]涉及闭塞聚合物水凝胶的组合物和方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求提交于2013年10月17日的临时申请第61/892404号的权益，其以引用的方式整体并入本文。

技术领域

本发明的组合物和方法涉及用于在体内创建闭塞及相关结构的水凝胶组织桥的领域。

背景技术

虽然长期的可逆性避孕如IUD和可植入的随时间释放的节育药物已成为女性预防怀孕的流行方法，而可与之相比的用于男性的方法却不存在。此外，短期可逆性的男性避孕措施如男用避孕套、撤出和定期禁欲具有相对较高的失败率(Trussell J.Contraceptive failure in the United States.Contraception 2004；70:89-96)，这使得它们不是男性避孕的理想解决方案。此外，这些基本的避孕措施可能不容易被一些国家的人使用或广泛接受。出于这些以及许多其它的原因，迫切需要出现长期的可逆性的男性避孕措施，而这一需要尚未得到满足。

迄今为止，唯一普遍使用的长期男性避孕措施是输精管结扎：外科手术过程中，切断并灼烧受试者的输精管，这有效地防止睾丸中的任何精子通过。虽然输精管结扎是一种高度有效的避孕措施，但当受试者决定接受输精管结扎逆转，也称为输精管吻合，受试者的成本可能非常高且过程不总是成功的。

已进行了一些尝试以创建输精管结扎的替代方案。具体地，已经制造了由聚氨酯和硅氧烷栓以及可注射的医用级硅树脂和聚氨酯橡胶组成的阻断输精管的装置。已经测试了这些方法，但已证明由于泄漏和/或瘢痕形成，这些方法是不成功的(Tulsiani&Abou-Haila,2008)。将阀门植入输精管也是不成功的(参见Hollander公开的美国专利申请US 2014/0048076)。已在人类中测试了管内装置，这包括使用锚定到管壁的柔性合成尿烷网状栓(Song等人，2006)。然而这种装置在2期临床试验中的有效性低于输精管结扎并且已被放弃。

之前已公开了使用基于苯乙烯顺丁烯的聚合物创建长期可逆性的男性避孕措施。具体地，Guha(美国专利第5488075号和美国专利申请2011/0002979)已经公开了用于输精管的聚合物，所述聚合物来自苯乙烯顺丁烯二酸酐溶液或包含低于等份的苯乙烯顺丁烯二酸酐和苯乙烯顺丁烯二酸(其中大部分是酸酐)的混合物。虽然Guha声称已经公开的男性避孕形式是有效且可逆的，但其经过数十年的发展，仍没有获得监管部门的批准。已显示出这种方法在基于苯乙烯顺丁烯的聚合物的合成及其使用上都存在缺点。首先，Guha的聚合物的合成中要求使用γ辐射以引发苯乙烯顺丁烯单体的自由基聚合反应。γ辐射的使用是有危险的且不能便于或实际用于广泛的小规模合成或大规模制造。此外，Guha的方法需要繁琐的纯化步骤，这些纯化步骤需要蒸馏、有机/水结晶/分离和其它高难度的制造工艺。

重要的是，与本发明的区别点在于，Guha教导了用于注射的包括苯乙烯顺丁烯二酸酐的组合物。虽然Guha描述了一旦注射到体内，酸酐残基转化为酸(并且Guha坚信提供了稳定的电荷和pH影响以使精子失活)，Guha的教导包括产品注射时必须包含顺丁烯二酸酐才允许实施。本发明的组合物和方法几乎全部基于苯乙烯顺丁烯二酸而不是苯乙烯顺丁烯二酸酐。这种苯乙烯顺丁烯二酸优于苯乙烯顺丁烯二酸酐的用途是基于关键的创造性发现。已发现，酸酐不容易在二甲基亚砜(DMSO)中稳定，这是由于市售DMSO中残留有水(及其高度易潮湿的性质)。由于无法稳定酸酐使得制造、质量控制和货架期都难以管理，并可能导致产品在注射时具有多变和不可预知的粘度以及其它特性。已经观察到，具有升高的酸酐或完全酸酐的聚合物在注射时形成更硬的、半刚性固体，这可能使患者处于并发症的风险下，直至栓随后转变成软凝胶状酸形式。在本发明人的研究中，直接反驳了Guha的教导，目前已经确定了基于酸的聚合物可以容易地制备，其可在DMSO中稳定并可具有可注射医疗产品所需要的控制良好的质量和一致性，并提供耐用的避孕功能和处理特性。此外，在注射后，直接反驳了Guha的教导，本发明的组合物可以容易地形成柔软的、稳定的空间填充栓，其可以对精子的通过提供耐用的和可逆的堵塞。总之，本发明的组合物和方法表明，其不必要(实际上是不宜)产生“前药”，基于酸酐的聚合物将在体内转化成活性剂。本公开证明了酸形式可以被制备并直接作为有效的闭塞剂使用。