[发明专利]包含VEGF拮抗剂和抗-CTLA-4抗体的组合的方法和组合物

说明书

本发明提供包含VEGF拮抗剂和抗‑CTLA‑4抗体的药物组合物以及使用它的方法。本发明的组合物和方法可用于治疗癌症和其它疾病和病症，其中抗血管生成疗法和/或靶向的免疫反应可能是有益的。

发明领域

本发明涉及用于治疗癌症及其它疾病和病症的组合治疗。更具体地,本发明涉及包含VEGF拮抗剂和抗-CTLA-4抗体的治疗组合及其使用方法。

发明背景

血管内皮生长因子(VEGF)是参与血管生成的细胞因子。配体VEGF-A与VEGF受体-1(VEGFR1)和VEGFR2相互作用,从而在正常血管和肿瘤血管中引发血管生成信号传导途径。已知VEGF的拮抗剂可用于治疗许多种疾病和病症，包括癌症、眼睛疾病和与过度的、不需要的或不适当的血管生成有关的其它状况。VEGF拮抗剂的一个例子是aflibercept(也被称为VEGF Trap；以销售,Regeneron Pharmaceuticals,Inc.,Tarrytown,NY)。Aflibercept是基于VEGF受体的嵌合分子，它包含与来自VEGFR2的结构域3融合的来自VEGFR1的结构域2,结构域3又通过铰链区连接到人IgG1的Fc(a)结构域。Aflibercept被批准用于治疗结肠直肠癌并且也正在被开发用于治疗其它癌性状况。VEGF Trap被描述在例如美国专利号7,070,959中；也参见,Holash et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA99:11393-11398(2002)。

细胞毒性的与T-淋巴细胞有关的抗原-4(CTLA-4)是免疫球蛋白超级蛋白家族的成员并且参与T-细胞激活的负调节。在T细胞激活时,CTLA-4被上调并且与CD28竞争与B7的结合,从而为T细胞激活传导抑制信号。已经显示抗CTLA-4的抗体阻断CTLA-4与共激发的分子B7.1和B7.2(CD80和CD86)之间的相互作用。这种阻断消除了T-细胞上CTLA-4-介导的抑制信号，从而激发抗癌细胞的天然免疫反应。已经显示抗-CTLA-4抗体在临床上治疗例如转移性黑素瘤是有效的。实例性的抗-CTLA-4抗体包括伊匹木单抗(Bristol-Myers Squibb,公开在US6,984,720中)或tremelimumab(Pfizer,公开在US8,491,895中)。

尽管VEGF拮抗剂和抗-CTLA-4抗体已经个别地显示了在肿瘤和其它癌性状况的治疗中的巨大前景,但是需要更加定向的、强有力的并且持续的治疗选择来有效地治疗这样的疾病和病症。因此，在现有技术中对于用于治疗癌症的新治疗方法存在未满足的需要。

发明概述

根据本发明的一个方面,提供了药物组合物，该药物组合物包含:(i)VEGF拮抗剂；(ii)抗-CTLA-4抗体；和(iii)药学上可接受的载体或稀释剂。

根据本发明的另一个方面,提供了用于抑制或减弱受试者中肿瘤生长的方法。根据本发明的这个方面所述的方法包括给所述受试者施用治疗有效量的VEGF拮抗剂和治疗有效量的抗-CTLA-4抗体。

根据本发明的另一个方面,提供了用于增长或延长受肿瘤折磨的受试者的存活的方法。根据本发明的这个方面的方法包括给所述受试者施用治疗有效量的VEGF拮抗剂和治疗有效量的抗-CTLA-4抗体。

根据本发明的另一个方面,提供了用于在受试者中诱导肿瘤免疫的方法。根据本发明的这个方面的方法包括给所述受试者施用治疗有效量的VEGF拮抗剂和治疗有效量的抗-CTLA-4抗体。在某些实施方式中,根据本发明的这个方面治疗的受试者，在给所述受试者施用VEGF拮抗剂和抗-CTLA-4抗体之前或之时，遭受肿瘤折磨。

关于包括向受试者施用VEGF拮抗剂和抗-CTLA-4抗体的本发明方面,可以以分开的剂型或以单个剂型(例如联合制剂)向所述受试者施用所述的VEGF拮抗剂和所述的抗-CTLA-4抗体。正如本文别处所公开的那样，各种定量给药计划和施用方案都被考虑在本发明的这些方面中。