[发明专利]基于IL-15和IL-15Rαsushi结构域的调节因子

说明书

本发明涉及一种免疫细胞因子，所述免疫细胞因子包含：(a)缀合物，和(b)通过共价键直接或间接连接至所述缀合物的免疫调节抗体或其片段，其中所述缀合物包含：(i)包含白细胞介素15或其衍生物的氨基酸序列的多肽，和包含IL‑15Rα的sushi结构域或其衍生物的氨基酸序列的多肽；以及涉及所述免疫细胞因子的用途。

本国际专利申请要求于2013年8月8日提交的欧洲专利申请EP 13003963.9的优先权，该申请以引用的方式并入本文。

技术领域

本发明涉及新的“免疫细胞因子”(本文称之为调节因子(modulokine))，及其作为药物的用途，特别是通过活化肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)来治疗癌症。

背景技术

脊椎动物的免疫系统需要多种分子和细胞的相互作用来达到抗肿瘤的最佳免疫响应。

现在，宿主的抗肿瘤免疫主要受TIL的影响(GALON等,Science,vol.313,p:1960-1964,2006)。事实上，许多证据表明TIL受肿瘤细胞的抑制调节。

为了使所述TIL“再活化”，已经设想了多种策略和目标。这些策略基于i)TIL免疫抑制受体(如CTL-A4、PD-1、BTLA、LAG3 HAVCR2、ADORA2A或抑制性KIR)的抑制，从而通过防止信号下调来促进免疫活化；或基于ii)TIL共刺激受体(如CD40、4-1BB、OX-40或糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(TNFR)相关蛋白(GITR))的刺激，从而促进T细胞和/或NK细胞的活化。

尽管所述疗法提供了一些有前途的结果，但是这些策略的效力似乎是有限的。多数情况下，仅有少数比例的群组(cohort)显示出了恢复的TIL响应。

为了获得增强的效力，现设想将上述策略与其他药物或调节剂组合。

因此，发明人尝试将上述策略与抗-PD1抗体与公开在专利申请WO 2007/046006中的调节剂组合。

结果表明，上述组合不能恢复显著部分(即约20％)的自肾细胞癌(RCC)患者中分离的TIL。

发明概述

现在，发明人还尝试了另外一种组合，即将相同的调节剂与相同的抗体融合从而提供一种新型的免疫细胞因子，称为“调节因子”。惊奇的是，与前述组合相比，这种组合提供了强的TIL再活化，其中观察到了绝大多数的TIL(即约80％)的再活化。

这种强的协同作用能够想到新的疗法。

因此，本发明涉及一种免疫细胞因子，所述免疫细胞因子包含：

A)缀合物，和

B)通过共价键直接或间接连接至所述缀合物的免疫调节抗体或其片段，

其中，所述缀合物包含：

(i)包含白细胞介素15或其衍生物的氨基酸序列的多肽，和

(ii)包含IL-15Rα的sushi结构域或其衍生物的氨基酸序列的多肽。

第二方面，本发明涉及编码上述免疫细胞因子的核酸。

第三方面，本发明提供包含上述核酸的载体。

第四方面，本发明涉及采用上述多核苷酸或载体遗传工程化的宿主细胞。本发明还涉及一种生产表达根据本发明的免疫细胞因子的遗传工程化宿主细胞的方法，所述方法包括如下步骤：(i)体外或离体引入上述核酸或载体至宿主细胞；(ii)体外或离体培养遗传工程化获得的重组宿主细胞，和(iii)可选地，选择表达和/或分泌所述免疫细胞因子的细胞。

在优选的实施方案中，所述遗传工程化宿主细胞是动物细胞，优选为CHO细胞。