[发明专利]使用内皮素-B受体激动剂治疗神经精神病症的组合物和方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请依据35U.S.C.§119(e)要求于2013年7月8日提交的美国临时专利申请第 61/843,702号和于2013年11月12日提交的美国临时专利申请第61/902,935号的优先权权 益，其公开内容通过引用整体并入本文。

通过引用并入提交的电子材料

本申请包括计算机可读形式的序列表作为公开内容的一个单独部分(文件名称： 48812_SeqListing.txt；创建于2014年7月8日，659字节-ASCII文本文件)，其通过引用整体 并入本文。

发明领域

本发明涉及用于在脊椎动物和人中治疗神经精神病症的组合物和方法。更具体 地，本发明提供了内皮素-B受体激动剂作为神经保护剂和神经再生剂的用途。

发明背景

内皮素(ET)是一种内源性肽，其已示出在体内参与许多生理和病理现象。ET作用 于两种不同的受体ET_A和ET_B，影响从血压到神经递质和激素调节的一系列过程(Kojima等， 1992；Levin，1995；Schiffrin等，1997；Schneider等，2007)。尽管最广泛的研究是针对其对 心血管系统的作用，但ET受体遍布全身，包括脑。具体而言，ET_B受体大量位于神经元和神经 胶质细胞以及脑脉管系统的内皮衬里(Schinelli，2006)。脑内这些受体的确切功能(特别 是在其发育期间)还不是很清楚。

中枢神经系统的发育

已证实，出生时ET_B受体缺乏导致大鼠的出生后齿状回和小脑中的神经元祖细胞 减少及凋亡增加(Ehrenreich等，2000；Vidovic等，2008)。此外，大鼠ET_B敲除模型导致肠道 内先天性无神经节细胞症(aganglionosis)和相关的CNS紊乱(Dembowski等，2000)。这些出 后生死亡率为4周的ET_B敲除大鼠被用作人先天性巨结肠疾病(humanHirschsprung disease)的模型。此前的研究表明，脑ET_B受体表达在出生后即刻特别高，但到出生后第21 天下降到较低水平(Briyal等，2012b)。这些受体的位置或其缺乏及其在这些关键的发育阶 段期间与CNS生长因子的关系仍有待确定。

虽然清楚ET_B受体为CNS正常发育所需，但仍不确定其对哪些细胞或途径产生保护 性或增殖性影响。此前的研究表明，在遭受脑缺血的成年大鼠脑中选择性刺激ET_B受体产生 针对氧化应激的神经保护并且梗塞体积显著减小(Leonard等，2011；2012)。还发现，梗塞并 用ET_B受体激动剂IRL-1620治疗后7天内保护免受缺血状态和从缺血状态恢复至少部分是 由于血管生成和神经发生的增加(Leonard和Gulati，2013)。经IRL-1620治疗的梗塞动物的 脑内血管和神经生长因子的增加与ET_B受体水平的增加相一致。

血管内皮生长因子(VEGF)通常在新生儿和成人二者的脑微血管和神经元组织中 表达(Hoehn等，2002)。胎儿人脑中的VEGF位于神经上皮细胞、成神经细胞、放射状神经胶质 细胞和内皮细胞上，其表达似乎是发育调节的并且与血管生成相关(Virgintino等，2003)。 同时众所周知，VEGF对于血管生长是必需的，最近的研究表明，它在促进神经发生、神经元 图式形成(neuronalpatterning)和神经元迁移中也起着重要作用(Rosenstein等，2010)。 已证实，在发育中的脑中，VEGF、神经生长因子(NGF)和ET_B受体之间有关联。ET_B受体可通过 施用ET_B受体激动剂例如IRL-1620来刺激，并且在CNS受损或未合适生长时可以促进CNS治 疗疾病的发展。

神经退行性疾病