[发明专利]经靶向修饰的IL-1家族成员

说明书

本公开涉及一种经修饰的白介素‑1(IL‑1)家族成员细胞因子，其对其细胞因子受体具有降低的活性，其中所述白介素‑1家族成员细胞因子是特异性地递送至靶细胞。优选地，IL‑1家族成员细胞因子是突变体，更优选它是对IL‑1受体具有低亲和力的突变体IL‑1，其中所述突变体IL‑1是特异性地递送至靶细胞。靶向优选是通过使所述经修饰的IL‑1家族成员细胞因子融合至靶向部分、优选抗体或抗体样分子而实现。本公开另外涉及此类经靶向修饰的IL‑1家族成员细胞因子用于治疗疾病的用途。

本发明涉及一种经修饰的白介素-1(IL-1)家族成员细胞因子，其对其细胞因子受体具有降低的活性，其中所述白介素-1家族成员细胞因子是特异性地递送至靶细胞。优选地，IL-1家族成员细胞因子是突变体，更优选它是对IL-1受体具有低亲和力的突变体IL-1，其中所述突变体IL-1特异性地递送至靶细胞。靶向优选是通过使经修饰的IL-1家族成员细胞因子融合至靶向部分、优选抗体或抗体样分子而实现。本发明另外涉及此类经靶向修饰的IL-1家族成员细胞因子用于治疗疾病的用途。

白介素-1(IL-1)家族由11个在结构上相关的家族成员(IL-1α、IL-1-β、IL-1Ra、IL-18、IL-33以及IL-1F5至IL-1F10)组成，其属于最有效的免疫系统信号传导分子，通过一组紧密相关的受体起作用。所有IL-1受体具有类似的活化模式：在配体结合至一级受体亚单位(即对于IL-1α和β来说的IL-1R1、对于IL-18来说的IL-18R以及对于IL-33来说的ST2)后，第二受体亚单位被募集(即对于IL-1α和β来说的IL-1RAP、对于IL-18来说的IL-18RAP以及对于IL-33来说的IL-1RAP)并且经由并列放置受体亚单位的胞质Toll/IL-1受体(TIR)结构域而起始信号传导。二聚化TIR结构域为MYD88衔接蛋白提供对接平台，其经由招募其他中间物而引起促炎性核因子-κΒ(NF-κΒ)和分裂素活化的蛋白激酶(MAPK)通道的活化。IL-1家族成员主要由先天免疫细胞产生并且在免疫反应期间作用于多种细胞类型(关于综述参见Sims和Smith,2010)。

T淋巴细胞是主要IL-1家族靶细胞之一并且使尤其IL-1α和IL-1β对不同T细胞亚群的扩增和分化的影响加强，特定而言，已充分确定了CD8+T细胞(Ben-Sasson 2011；Ben-Sasson,2013)和Th17细胞(Sutton等人,2006；Acosta-Rodriguez等人,2007；Dunne等人,2010；Shaw等人,2012)。Th17细胞的特征为产生IL-17并且在自体免疫性疾病和慢性炎症中起重要作用(综述于Wilke等人,2011中)。在T细胞亚群之中，Th17细胞表达最高水平的IL-1R，并且IL-1在Th17启动中起重要作用。

IL-18作为IFNγ-诱导细胞因子最为著名，其对Th1细胞和自然杀伤(NK)细胞具有有效作用(Okamura等人,1995；Takeda等人1998)。此外，IL-18增强嗜中性粒细胞功能(Leung等人,2001)。若干报导证实在动物模型中的IL-18抗肿瘤作用(Micallef等人,1997；Loeffler等人,2008；Wigginton等人,2002；Zaki等人,2010)，并且重组人类IL-18治疗近来进入临床试验，以评估其治疗晚期癌症的功效(Robertson等人,2008)。与IL-18相反，IL-33主要作用于Th2细胞(Schmitz等人,2005)和肥大细胞(Allakhverdi等人,2007)，并且近来显示作用于CD8+T细胞以驱动抗病毒反应(Bonilla等人,2012)。其他IL-1家族成员未更充分表征，但总起来说不同IL-1家族成员对不同T细胞亚群或其他细胞类型具有特异性并且因此具有不同治疗应用。

除具有间接抗肿瘤活性之外，经由活化T细胞和NK细胞，IL-1家族成员显示具有直接细胞抑制性质，这在人类黑素瘤细胞上得到最有说服力地证实(Morinaga等人,1990；Usui等人,1991；Rangnekar等人,1992)。