[发明专利]用于治疗和/或预防癌症的沙门氏菌菌株

说明书

技术领域

本发明涉及包含肠道沙门氏菌伤寒血清变型(Salmonellaenterica serovartyphi)菌株的活的减毒非重组突变体和/或肠道沙门氏菌伤寒 血清变型菌株的无活力(non-viable)的减毒非重组突变体的药物组 合物，其用于治疗和/或预防癌症。优选地，所述癌症为膀胱癌。

背景技术

在欧洲和美国，膀胱癌是男性中排第四位的最常见的癌症病因。 3/4的肿瘤被诊断为非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)并局限于膀胱粘 膜中。根据具体的肿瘤阶段和级别特征，使用卡介苗(BCG)的膀胱 内(ives)免疫疗法部分地限制了这些肿瘤在经尿道内窥镜切除手术 后复发和可能发展的高的倾向。BCG减少膀胱癌的复发和发展。但 是，在接近90％的患者中出现与BCG细菌感染膀胱组织并可能扩散 的能力或所诱导的强炎症相关的副作用，范围从膀胱炎到败血症和死 亡。

BCG的精确作用机理仍然未知。但是，已证明在膀胱内滴注后 BCG感染尿道上皮细胞和癌细胞并被其内化，引起导致抗肿瘤应答 的炎性细胞和细胞因子的大量涌入(综述参见Askeland,Newton, O'Donnell,&Luo,2012)。在临床试验或动物模型中对一些策略进行 了测试，所述策略例如将细胞因子与BCG结合，降低BCG的剂量， 使用分枝杆菌细胞壁替代BCG，或使用toll样受体(TLR)激动剂 刺激免疫系统(综述参见Kresowik&Griffith,2009)，但是迄今为 止BCG仍是减少NMIBC复发/发展的最佳选择。两项使用ivesTLR 激动剂的研究已在MB49原位膀胱癌模型中证明了治疗潜力，第一项 研究证明CpG——一种TLR9激动剂——优于BCG疗法(Mangsbo, Nanalga,Essand,Loskog,&Totterman,2008)，第二项研究证明在 该模型中R-837具有抗肿瘤作用(Hayashietal.,2010)。类似地， Seow等人最近也已报道了ives乳杆菌的抗肿瘤作用(Seowetal., 2010)。

已进行了大量尝试，以开发包含减毒重组细菌和/或减毒肿瘤靶 向细菌(特别是减毒的伤寒沙门氏菌(Salmonellatyphi))的组合物， 用于抑制实体瘤癌症的生长或减小其体积，例如WO03/063593(Vion Pharmaceuticals)、US2007/0298012(I.King&L.-M.Zheng)、 WO2009/098246(AeternaZentarisGmbH)、WO2006/076678(Univ. JohnHopkins)，但是这些尝试都未能在人类临床试验中获得可持续 的功效(Chorobik,Czaplicki,Ossysek,&Bereta,2013)。

基于这些原因，仍需要提供比BCG更安全、更有效的组合物以 治疗癌症，特别是膀胱癌。

发明内容

本发明涉及包含肠道沙门氏菌伤寒血清变型菌株的活的减毒非 重组突变体和/或肠道沙门氏菌伤寒血清变型菌株的无活力的减毒非 重组突变体的药物组合物，其用于治疗和/或预防膀胱癌。

本发明还提供了用于诱导癌细胞中的细胞凋亡的方法，所述方法包 括给予包含肠道沙门氏菌伤寒血清变型菌株的活的减毒非重组突变 体和/或肠道沙门氏菌伤寒血清变型菌株的无活力的减毒非重组突变 体的药物组合物。

另一目的涉及治疗和/或预防膀胱癌的方法，所述方法包括给予 包含肠道沙门氏菌伤寒血清变型菌株的活的减毒非重组突变体和/或 肠道沙门氏菌伤寒血清变型菌株的无活力的减毒非重组突变体的药 物组合物，其中所述肠道沙门氏菌伤寒血清变型菌株的活的或无活力 的减毒非重组突变体不在肿瘤中存留，并且选自Ty21a、CVD 908-htrA、CVD909、Ty800、M01ZH09、χ9633、χ9639、χ9640和χ8444。

本发明的其他目的是提供诱导癌细胞中的细胞凋亡的方法，所述 方法包括给予包含肠道沙门氏菌伤寒血清变型菌株的活的减毒非重 组突变体和/或肠道沙门氏菌伤寒血清变型菌株的无活力的减毒非重 组突变体的药物组合物。